Alleine in der Neurologie gibt es beinahe 900 wissenschaftliche Zeitschriften, die laufend Wirksamkeitsstudien veröffentlichen. Bei dieser verwirrenden Flut an Publikationen ist es schier unmöglich, etwa für KlinikerInnen und Personen in Leitliniengremien, auf dem aktuellen Stand des Wissens zu bleiben. Gleichzeitig sind diese Personen im beruflichen Alltag gefordert, stets das beste verfügbar Wissen für ihre Entscheidungen und Empfehlungen zu nutzen.

Hier bieten systematische Übersichtsarbeiten (systematic literature reviews) Abhilfe. Diese Publikationsform basiert auf umfangreichen und systematischen Recherchen, die versuchen alle Studien zu einer Fragestellung zu finden. Weiterer wesentlicher Bestandteil: eine kritische, aber knappe Beurteilung der gesamten Evidenz. Dieses gebündelte Wissen hilft, einen objektiven Überblick über die aktuelle Studienlage zu konkreten Fragestellungen zu erhalten.

Einen kurzweiligen und kostenlosen Einstieg in die Welt der systematischen Übersichtsarbeiten bietet ein neuer Slidecast, abrufbar auf Youtube. Erstellt hat den fünfminütigen Slidecast ein Team von Cochrane Österreich (am Department für Evidenzbasierte Medizin und Evaluation der Donau-Universität Krems) – allesamt ExpertInnen für systematische Übersichtsarbeiten.

Der Slidecast hat zum Ziel, seinem Publikum die Grundprinzipien von systematischen Übersichtsarbeiten nahezubringen und deren Relevanz für die evidenzbasierte Gesundheitsversorgung hervorzuheben. Er richtet sich an alle, die ins Gebiet der evidenzbasierten Medizin einsteigen oder ihr Wissen auffrischen möchten.

Gerald Gartlehner, Direktor von Cochrane Österreich, zeichnet für den Inhalt verantwortlich. Ebenfalls mitgearbeitet haben Bernd Kerschner, Irma Klerings, Verena Mayr, Emma Persad und Chris Ptacek (alle: Cochrane Österreich, Department für Evidenzbasierte Medizin und Evaluation der Donau-Universität Krems).

Text: Julia Harlfinger

Hier geht’s zum Slidecast:

Einführung in systematische Übersichtsarbeiten

Die Ergebnisse sind zweifelsohne der wichtigste Teil einer Forschungsarbeit über medizinische Therapien. Im günstigsten Fall zeigen sie schlüssig, welche von zwei verglichenen Behandlungen das bessere Ergebnisse für die Studienteilnehmer erbrachte. Nur: Gilt das auch für Ihre Situation?

Dies ist der 33. Beitrag aus einer Blogserie zu „Schlüsselkonzepten zur besseren Bewertung von Aussagen zu Behandlungen“, die im Rahmen des Projektes Informed Health Choices erarbeitet wurden. Jeder der insgesamt 36 Blogbeiträge befasst sich mit einem Schlüsselkonzept, das dabei hilft, Aussagen zu Wirkungen von Behandlungen besser verstehen und einordnen zu können.

Stellen sie sich vor, die Ergebnisse einer qualitativ hochwertigen Studie zeigen schlüssig, dass die darin untersuchte Behandlung tatsächlich gut wirkt und angemessen sicher ist. Man könnte nun denken: Alles klar, ich kann auf dieser Basis bedenkenlos zu der neuen Therapie greifen, richtig? Nicht so eilig!

Vorschnelle Schlüsse können schaden – dies gilt insbesondere bei der Übertragbarkeit von Studienergebnissen. Denn das Ergebnis einer Studie hängt immer auch von den konkreten Umständen ab, unter denen sie durchgeführt wurde. Wenn diese Umstände auch für ihre Situation gelten, lassen sich die Studienergebnisse vermutlich auch auf Sie übertragen. Wenn sich Ihre Situation (man spricht auch von Setting oder Umfeld) aber stark von jener der Studie unterscheidet, können die Ergebnisse der gleichen Behandlung ganz anders ausfallen, als in der Studie.

Das ist beim Kuchen-backen ganz ähnlich. Sie haben bestimmt auch schon einmal eine bekannte Fernseh-Konditorin einen wunderbaren Kuchen backen sehen, von dem jeder sagt, dass er hervorragend schmeckt. Sie gehen also in Ihre Küche und möchten einen ebenso wundervollen Kuchen backen. Sie stellen die Zutaten bereit und stellen fest, dass Sie keine Eier haben. Fängt ja gut an, denken Sie. Sie machen trotzdem weiter. Und es kommt noch schlimmer. Sie stellen sich ziemlich ungeschickt an und verschütten letztendlich die Hälfte des Teigs auf dem Boden. Genau das, was nicht hätte passieren sollen. Sie stellen den Rest Ihrer Kreation in den Ofen, haben jedoch nur noch 20 Minuten Zeit, bevor Sie das Haus verlassen müssen, um pünktlich zu Ihrer Sportstunde zu kommen. Die Fernseh-Konditorin hat ihren Kuchen 30 Minuten im Ofen gelassen. Sie nehmen Ihren Kuchen heraus. Wie nicht anders zu erwarten war, sieht er weder aus wie der wunderbare Kuchen der Fernseh-Konditorin, noch schmeckt er so. Die Fernseh-Konditorin hat bessere Ergebnisse erhalten, weil sie die Zutaten, Kenntnisse und Zeit dafür hatte, diese zu erzielen. Ihr Kuchen ist nicht so geworden, weil bei seiner Zubereitung dies alles fehlte.

Dasselbe gilt in der Forschung. Wenn die Ausstattung, Kenntnisse und Zeit zum Erzielen von Ergebnissen in der Forschung besser oder anders waren als die Ausstattung, Kenntnisse und Zeit, die Ihnen zur Verfügung stehen, werden Sie nicht dieselben Ergebnisse erzielen.

Herzchirurgie

Wie sind diese Prinzipien auf Behandlungen anzuwenden? Operationen sind hierfür ein gutes Beispiel. Eine neue Form einer Herz-Operation, die in einer hochmodernen spezialisierten Klinik vorgenommen wird, führt möglicherweise zu sehr positiven Ergebnissen. Die neue Form der Operation wurde in der spezialisierten Klinik von der weltbesten Herzchirurgin durchgeführt, die international für ihre ausgezeichnete Fingerfertigkeit berühmt ist. Ihr stand die beste Ausstattung zur Verfügung und sie bekam so viel Zeit, wie sie benötigte, um die bestmöglichen Ergebnisse zu erzielen.

Dieselbe neue Herzoperation wird möglicherweise auch in anderen Kliniken durchgeführt, die Ergebnisse können in diesen jedoch anders ausfallen. In anderen Kliniken kann der Unterschied dadurch bedingt sein, dass der Chirurg weniger Erfahrung hat. Die in nicht-spezialisierten Kliniken zur Verfügung stehende Ausstattung kann ebenfalls anders sein. Oder vielleicht hat der Chirurg in anderen Kliniken weniger Zeit für die Durchführung der Operation zur Verfügung.

All diese Faktoren sind Gründe dafür, weshalb derselbe Eingriff in verschiedenen Situationen verschiedene Ergebnisse haben kann. Und dies gilt nicht nur für OPs.

„Inflamaway “

Stellen Sie sich vor, eine neue Studie ergibt, dass Inflamaway, ein neues (hypothetisches) entzündungshemmendes Medikament, Entzündungen wirksamer mindert als Ibuprofen. In Ihrem Setting wird Ibuprofen normalerweise zur Behandlung von Entzündungen eingesetzt. Sollte nun jeder Inflamaway anstelle von Ibuprofen nehmen?

Sie stellen fest, dass die Ibuprofen-Dosis in der Studie wesentlich niedriger als die in Ihrem Setting eingesetzte Dosis ist. Die in der Studie verwendete niedrige Ibuprofen-Dosis ist möglicherweise bei der Behandlung von Entzündungen weniger wirksam als die in Ihrem Setting verwendete höhere Dosis. Da Inflamaway nicht mit der in Ihrem Setting verwendeten Ibuprofen-Dosis verglichen wurde, wissen Sie nicht, ob Inflamaway in Ihrem Setting tatsächlich besser ist.

Hoffentlich machen diese Beispiele klar, dass Ergebnisse auf Ihr Setting möglicherweise nicht zutreffen, wenn sich die Gegebenheiten Ihres Settings deutlich von denjenigen unterscheiden, in denen eine Behandlung überprüft wurde.

Ergebnisse sind wichtig, aber sie haben ohne Kenntnisse über die Methoden, mit denen sie erzielt wurden, kaum eine Bedeutung.

Text: Ed Walsh

Übersetzt und adaptiert: Brita Fiess

Zum Originaltext

Wenn bei älteren Kindern regelmäßig das Bett nachts nass wird, ist das oftmals für die ganze Familie eine Belastung. Nicht nur das nächtliche Bettdeckenwechseln und das viele Waschen stellt einen zusätzlichen Aufwand dar, sondern auch die Frage nach der Ursache kann Sorge bereiten. Eine Therapiemöglichkeit sind elektrische Wecksysteme, auch als Klingelhosen oder Klingelmatten bekannt. Ein kürzlich aktualisierter Cochrane Review hat die Wirksamkeit dieser Behandlungsmethode untersucht.

Eigentlich war Lena mit ihren sieben Jahren schon lange aus dem Alter raus, wo mal was daneben geht. Ausgerechnet im Winterurlaub in einer Ferienwohnung passierte dann das „Malheur“: Mitten in der Nacht wachte die Tochter eines Kollegen in einer erstaunlich großen Pfütze auf der Matratze auf. Und auch zurück zuhause gab es in den folgenden Wochen immer wieder nächtliche Zwischenfälle. Die Siebenjährige schien das ganze weniger zu bekümmern als ihre Eltern, die sich das Problem nicht so richtig erklären konnten. Ein Arztbesuch blieb ohne Befund. Es half auch nicht wirklich, ihr abends weniger zu trinken zu geben oder nachts aufzustehen, um sie im Halbschlaf auf die Toilette zu setzen.

Schließlich wurde ein kleines rosafarbenes Gerät gekauft, das aus einer Krokodilklemme oder einem Stecker bestand, welcher abends an die Unterhose geklippt wurde. Über ein Kabel war dieser mit einem Alarmgerät verbunden war, das man beispielsweise am Kragen des Schlafanzuges befestigen konnte. Sobald die Unterhose nachts nass wurde, ging Lenas „Pipi-Alarm“ los mit einem wilden elektronischen Gepiepse, begleitet von einem Vibrationsalarm wie bei einem Mobiltelefon.

Glücklicherweise war Lena die ganze Situation nie sonderlich unangenehm. Deshalb hatte sie auch keine Einwände gegen den neuen Stecker und fand ihn sogar ziemlich spannend. Anfangs war es zwar oft schon zu spät, wenn das Gerät Alarm schlug, doch nach und nach ging immer weniger in die Hose, und immer mehr in die Toilette. Nach ein paar Wochen fand der Alarm seinen Platz im Schrank, weil inzwischen auch ohne Gebimmel das Bett nachts wieder trocken blieb.

Lenas Beispiel ist nicht ungewöhnlich: Die nächtlichen „Unfälle“ sind auch bei älteren Kindern keine Seltenheit und treten regelmäßig bei jedem fünften bis sechsten Fünfjährigen auf. Von Bettnässen (Enuresis Nocturna) spricht man, wenn Kinder mit einem Alter von mindestens fünf Jahren über drei Monate hinweg in mehr als einer Nacht pro Monat ins Bett machen.

Geduld und Gelassenheit sind Mittel der ersten Wahl

Doch es ist nicht immer einfach, mit dem Problem so gelassen umzugehen, wie Lena und ihre Eltern. Vielen Kindern ist es unangenehm. Sie befürchten, dass ihre Freunde oder Schulkameraden etwas mitbekommen könnten und ziehen sich zurück. Und auch für die Eltern ist es nicht einfach, ruhig und geduldig zu bleiben, wenn sie mitten in der Nacht schon wieder das Bett neu beziehen müssen. Geduld sei aber gerade sehr wichtig, empfiehlt die Deutsche Kontinenz Gesellschaft in ihrer Infobroschüre „Einnässen beim Kind“ [1]. Daher sollten Eltern ihre Kinder vor allem ermutigen und für kleine Erfolge loben statt sie auszuschimpfen und damit noch mehr unter Druck zu setzen [2].

Kein Grund zur Sorge

Zunächst einmal gibt es in der Regel keinen Grund zur Sorge, denn in den allermeisten Fällen verschwindet dieses Phänomen mit der Zeit von alleine wieder. Dem Bettnässen liegt nur selten eine andere Erkrankung zugrunde. Auch eine psychische Ursache, wie von vielen Eltern vermutet, bestätigt sich nur selten. Psychischer Stress geht zwar immer wieder mit Bettnässen einher, ist aber meistens eine Folge und nicht der Grund dafür. Mögliche Erklärungsansätze für das Bettnässen sind ein sehr fester Schlaf, eine familiäre Veranlagung, die Trinkgewohnheiten, eine kleine Blasenkapazität oder ein Mangel an ADH, dem antidiuretischen Hormon, was zu übermäßiger nächtlicher Urinproduktion führen kann.

Was tun?

Not macht erfinderisch – das war schon immer so und so gab und gibt es eine Vielzahl von Ideen, das nächtliche Bettnässen anzugehen. Vor rund 2000 Jahren empfahl der römische Gelehrte Plinius lebendig gekochte Mäuse oder gebackenes Hasenhirn zu verzehren, der persische Arzt Rhazes hielt im 9. Jahrhundert das heimliche Verstreuen eines getrockneten Hahnenkamms über dem Bett des Bettnässers für sinnvoller. Im 19. Jahrhunderte versuchte man mit Stahlnägeln im Bett oder kleinen Elektroschocks den Kindern das Bettnässen abzugewöhnen. Moderne Ansätze reichen von Trinkprotokollen und begrenzter Flüssigkeitszufuhr, über geplante nächtliche Toilettengänge und Belohnungssysteme bis hin zu Medikamenten und den Wecksystemen mit einem akustischen Signal, sobald die Unterhose oder die Unterlage nass werden.

Bei allen mehr oder weniger sinnvollen Möglichkeiten sollte man bedenken, dass eine gezielte Therapie des Bettnässens vor dem Beginn des 6. Lebensjahrs in der Regel nicht nötig ist. Sie sollte auch erst dann erfolgen, wenn eine körperliche Ursache wie beispielsweise ein Harnwegsinfekt in einer ärztlichen Untersuchung ausgeschlossen wurde [3].

Cochrane Review zeigt: die klingelnde Unterhose hilft

Die heutzutage verbreitete Methode der Wecksysteme mit Feuchtigkeitsalarm reichen von Unterlegmatratzen über spezielle Unterhosen zu kleinen Steckern, die man an der Unterhose anklippt. Alle beruhen jedoch auf demselben Prinzip: Sobald Feuchtigkeit in die Unterhose oder auf die Unterlage gelangt, schließt sich ein elektrischer Kreis und ein Alarm wird ausgelöst. Das ist oft ein Klingeln, wie man es von einem herkömmlichen Wecker kennt, kann aber auch eine vorher aufgenommene Sprachnachricht oder eine Vibration sein.

Ob solche Wecksysteme Kindern dabei helfen können zu lernen, nachts nicht mehr das Bett zu nässen, untersucht ein aktueller Cochrane Review auf Basis der Ergebnisse von insgesamt 74 randomisierten oder quasi-randomisierten Studien mit knapp 6000 Kindern zwischen 5 und 16 Jahren.

Aus den Ergebnissen des Reviews geht unter anderem hervor, dass die Kinder ohne eine Behandlung im Schnitt etwa vier bis sechs nächtliche „Unfälle“ pro Woche hatten, während die Kinder mit einem solchen Alarmsystem durchschnittlich nur ein bis zwei Mal in der Woche nachts das Bett nässten. Am Ende der Alarmtherapie hatten 958 von 1000 Kindern in den darauffolgenden zwei Wochen keinen nächtlichen Zwischenfall, während dies nur 133 Kinder aus der Gruppe ohne Behandlung schafften. Nach Beendigung der Behandlung blieben 45 von 100 Kinder weitere zwei Wochen, nun ohne den Alarm, über Nacht trocken, während dies in der Kontrollgruppe nur 2 von 100 Kindern gelang.

In einigen Studien wurde auch über unerwünschte Wirkungen der Alarmtherapie berichtet wie beispielsweise dem Aufwecken anderer Familienmitglieder, einem fälschlichen Alarm, oder einem Alarm, der das Kind nicht weckte. Im Vergleich zu den möglichen Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen oder Nasenbluten durch Vergleichstherapien wie zum Beispiel medikamentösen Behandlungen wirkt dies jedoch harmlos. Ein weiterer Nachteil der medikamentösen Therapie ist, dass sie nur für die Zeit wirkt, in der die Medikamente genommen werden.

Allerdings zeigt der Review auch Mängel der vorhandenen Evidenz auf: So fanden viele der Studien nicht verblindet statt und es fehlten häufig Angaben zum Beispiel darüber, wie die Kinder der Behandlungsgruppe oder der Kontrollgruppe zugeordnet wurden, sodass die Autoren des Reviews von einem hohen Risiko für systematische Fehler (Bias) in den Studien ausgehen und die Qualität der Evidenz dementsprechend als niedrig bewerteten. Dennoch halten die Autoren es für unwahrscheinlich, dass die Ergebnisse über die Wirksamkeit der Wecksysteme allein auf systematische Fehler in den Studien zurückzuführen sind. Sie stufen das Alarmtraining als eine wichtige Behandlungsoption für das Bettnässen ein.

Text: Johanna Gerhards

Literaturverzeichnis

[1] Deutsche Kontinenz Gesellschaft, „Einnässen beim Kind,“ [Online]. Available: https://www.kontinenz-gesellschaft.de/fileadmin/user_content/startseite/patienten/krankheiten_therapien/enuresis/DKG_Enuresis_07-19.pdf. [Zugriff am 03 07 2020].
[2] IQWiG, „gesundheitsinformation.de – Bettnässen,“ [Online]. Available: https://www.gesundheitsinformation.de/wie-laesst-sich-bettnaessen-behandeln.2424.de.html?part=behandlung-un#rquh. [Zugriff am 09 07 2020].
[3] Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (DGKJP), Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ), „Enuresis und nicht-organische (funktionelle) Harninkontinenz bei Kindern und Jugendlichen,“ AWMF online, 12 2015.
[4] G. Grünebaum, „Initiative Trockene Nacht – Guter Tag,“ [Online]. Available: http://www.initiative-trockene-nacht.de/bettnaessen/historisches.html. [Zugriff am 09 07 2020].

Anmerkung: Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten gleichermaßen für alle Geschlechter.

Wenn Sie sich die Ergebnisse eines systematischen Reviews ansehen, ist es wichtig darauf zu achten, auf welche Personengruppen sich die Ergebnisse beziehen. Denn die gleiche Behandlung kann bei verschiedenen Menschen ganz unterschiedliche Wirkungen haben.

Dies ist der 32. Beitrag aus einer Blogserie zu „Schlüsselkonzepten zur besseren Bewertung von Aussagen zu Behandlungen“, die im Rahmen des Projektes Informed Health Choices erarbeitet wurden. Jeder der insgesamt 36 Blogbeiträge befasst sich mit einem Schlüsselkonzept, das dabei hilft, Aussagen zu Wirkungen von Behandlungen besser verstehen und einordnen zu können.

Deshalb sollten sie stets einen Blick auf die Auswahlkriterien des Reviews werfen und sich überlegen, wie repräsentativ diese für die eigentlich interessierende Population (z.B. für Sie selbst) sind. Ein extremes, aber gar nicht seltenes Beispiel wäre ein Review, der nur auf Tierstudien basiert. Der gleiche Wirkstoff kann bei Tieren und Menschen jedoch sehr unterschiedlich wirken, wie das Beispiel Schokolade zeigt. Wenn Sie einen systematischen Review zur Wirkung von Schokolade auf Hunde betrachten würden, müssten Sie feststellen, dass sie giftig ist. Dieses Ergebnis sollten Sie jedoch keinesfalls auf Menschen übertragen!

Entsprechend kann eine Behandlung bei Tieren gut ansprechen, für Menschen aber schädlich sein. Tierstudien werden meist in einem frühen Stadium der Entwicklung von Behandlungen durchgeführt, daher können bei Menschen Nebenwirkungen auftreten, die bei den Tieren noch nicht erkannt wurden.

Allgemein ist es nicht immer angemessen, die Ergebnisse eines Reviews auf eine konkrete Einzelsituation zu übertragen. Die Auswahlkriterien (auch als Einschluss- und Ausschlusskriterien bezeichnet) zeigen Ihnen die Basis, auf der die Autoren bei der Betrachtung der Evidenz entschieden, welche Studien in den Review eingeschlossen werden sollten. Sie können dabei helfen, die Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen den Studien des Review und dem Sie interessierenden Gebiet zu erkennen.

Dies gilt nicht nur für Unterschiede zwischen Menschen und Tieren – Wirkungen von Behandlungen können aufgrund anderer unterschiedlicher Merkmale verschieden ausfallen. Zum Beispiel kann ein Review zu Medikamenten für die Behandlung von Akne nur Studien zu leichter Akne beinhalten. Die Behandlungen, die als wirksam bei leichter Akne ermittelt wurden, wirken aber nicht notwendigerweise auch bei schwerer Akne.

Zudem ist es möglich, dass der Review nur Studien mit Kindern berücksichtigt, während Sie sich mehr für die Behandlung von Erwachsenen interessieren. Es ist daher wichtig zu berücksichtigen, wie ähnlich Ihre Situation zu der der Studienteilnehmer ist.

Sie sollten auch die Auswahlkriterien der eingeschlossenen Studien überprüfen. Selbst wenn die vorab definierten Auswahlkriterien des Reviews auf Sie zutreffen, können die tatsächlich eingeschlossenen Studien engeren Kriterien folgen. So kann zum Beispiel ein Review zur Wirkung eines Medikaments auf die Atmung sämtliche Studien des Arzneimittels mit Menschen zulassen. Wenn sich am Ende alle tatsächlich eingeschlossenen Studien nur auf Elitesportler beziehen, sollten Sie hinsichtlich der Übertragung der Ergebnisse auf die Allgemeinbevölkerung jedoch vorsichtig sein.

Entsprechend ist es möglich, dass ein Review, der die Wirkungen eines Medikaments zur Blutdrucksenkung betrachtet, nur Studien mit Teilnehmern findet, die sowohl an Bluthochdruck als auch an Diabetes leiden. Wenn Sie selbst nicht an Diabetes leiden, wirkt das Medikament möglicherweise anders auf Ihren Blutdruck.

Die Frage nach der Übertragbarkeit der Studienergebnisse ist Teil des „Indirektheits-“Kriteriums des GRADE-Ansatzes zur Bewertung der Vertrauenswürdigkeit von Evidenz, den Cochrane in seinen Reviews anwendet. Dabei wird die Vertrauenswürdigkeit der in einem systematischen Review berücksichtigten Evidenz heruntergestuft, wenn die in den Studien untersuchten Personengruppen sehr selektiv ausgewählt wurden.

Einige Eigenschaften von Populationen, deren Betrachtung dabei wichtig sein kann, sind:

• Der Schweregrad einer Krankheit: Eine Behandlung ist kann im Frühstadium einer Krankheit sehr wirksam sein, nicht jedoch bei sehr schwer Erkrankten.
• Das Alter: Eine Behandlung kann bei Erwachsenen sehr wirksam sein, aber schädlich bei Kindern.
• Das Geschlecht: Behandlungen können bei Männern und Frauen unterschiedlich wirken, oder sie können für Schwangere ungeeignet sein.
• Komorbiditäten: Eine Behandlung wirkt möglicherweise bei Teilnehmern mit einer weiteren Erkrankung anders oder kann sogar schädlich sein. Auch kann ein Medikament Nebenwirkungen auslösen, wenn es zusammen mit einem anderen Arzneimitteln angewendet wird. So können zum Beispiel Antibiotika die Wirksamkeit von oralen Verhütungsmitteln senken.

Wenn Sie also einen systematischen Review als Grundlage für Ihre Entscheidungsfindung verwenden, sollten Sie folgendermaßen vorgehen:

• Prüfen Sie, ob die Auswahlkriterien der im Review eingeschlossenen Studien auf Ihre eigene Situation zutreffen, und
• prüfen Sie, ob wie selektiv die Auswahlkriterien der eingeschlossenen Studien sind. Wenn die Studien sehr selektiv vorgegangen sind, sind die Ergebnisse eventuell nicht auf Sie übertragbar und könnten irreführend sein.
• Selbst wenn die im Voraus definierten Auswahlkriterien des Reviews auf Ihre eigene Situation zutreffen, sollten Sie zudem überprüfen, ob die tatsächlich eingeschlossenen Studien wirklich Teilnehmer evaluiert haben, die Ihnen ähnlich sind.

Text: Bethan Copsey

Übersetzung: Brita Fiess

• Zum Originaltext
• Nützliche Links: http://training.cochrane.org/resource/how-grade-evidence-indirectness

Anmerkung: Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten gleichermaßen für alle Geschlechter.

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Tuberkulose ist die Infektionskrankheit mit den weltweit meisten Todesopfern. Eine ganze Reihe von Cochrane Reviews hat systematisch untersucht, wie man Tuberkulose am besten eindämmen und wie man akute Tuberkulose behandeln kann. Einige davon stellen wir hier exemplarisch vor.

Tuberkulose bleibt manchmal unentdeckt, Ansteckungen sind aber dennoch möglich.

Das Autorenteam eines Cochrane Reviews aus dem Jahr 2016 wollte wissen, ob Maßnahmen zur Erkennung solcher versteckten Infektionen die Anzahl unerkannter Tuberkulosefälle verringert können [3]. Zu diesem Zweck fasste das Team die Ergebnisse von insgesamt 17 Studien mit 6.458.591 teilnehmenden Personen aus afrikanischen Ländern südlich der Sahara, Asien oder Südamerika zusammen.

Konkret gingen die Autorinnen und Autoren der Frage nach, ob durch den Einsatz von speziell geschultem Gesundheitspersonal, das von Haus zu Haus nach aktiven Tuberkulosefällen sucht, bzw. durch zusätzliche Gesundheitskampagnen, mehr unerkannte Tuberkulosefälle entdeckt werden. Zudem stellten sie die Frage, ob durch derartige Maßnahmen Menschen, die an Tuberkulose erkrankt sind, eher geheilt werden bzw. seltener ihre Therapie abbrechen.

Tatsächlich dürften, besonders in Gebieten mit einer hohen Durchseuchung der Bevölkerung, durch ein Haus zu Haus-Screening auf aktive Tuberkulose mehr unerkannte Erkrankte entdeckt werden. Möglicherweise könnte es dadurch auch zu mehr Behandlungserfolgen und weniger Therapieabbrüchen kommen.

Völlig unerforscht ist derzeit aber, ob durch derartige Interventionen langfristig die Zahl der aktiv an Tuberkulose erkrankten und damit infektiösen Personen gesenkt werden kann. Zudem bleibt auch unklar, ob durch derartige Interventionen langfrsitig weniger Menschen an Tuberkulose sterben.

Chemoprophylaxe

Um eine Infektion bzw. den Ausbruch von Tuberkulose nach einem Kontakt zu einem Erkrankten zu verhindern, empfehlen Expertinnen und Experten eine sogenannte Chemoprophylaxe mit einem Antibiotikum, namens Isoniazid. Besonders bei einer gleichzeitig bestehenden HIV-Infektion sollte eine solche erwogen werden [4, 5].

Evidenz zu diesem Thema sammelten im Jahr 2017 die Autorinnen und Autoren eines Cochrane-Reviews [6]. Sie suchten nach Studien, die sich mit der Frage beschäftigen, ob eine Chemoprophylaxe mit Isoniazid Kindern, die HIV positiv sind, einen Vorteil bezüglich des Krankheitsausbruchs oder der Sterblichkeit bringt.

Sie konnten drei Studien identifizieren, in denen die HIV-positiven Kinder entweder vorbeugend Isoniazid oder ein Scheinmedikament (Plazebo) erhielten. Im Schnitt wurden die insgesamt 991 aus Süd-Afrika und Botswana stammenden Kinder für die Dauer von fünf Monaten bis knapp drei Jahren beobachtet. Unterschieden wurde auch zwischen Kindern, die eine antiretrovirale Therapie gegen das HI-Virus erhielten und solchen, die nicht behandelt wurden und dadurch per se ein größeres Risiko für einen schweren Verlauf der Tuberkulose haben [5,6].

Das Autorenteam wertete die Daten von 240 Kindern ohne antiretrovirale Therapie aus. Es zeigte sich, dass HIV-positive Kinder ohne antiretroviraler Therapie möglicherweise von einer Isoniazid-Prophylaxe profitieren könnten: So erkrankten in der Gruppe der Isoniazid-Kinder nur 3 von 100 an Tuberkulose, während es in der Placebo-Gruppe 10 von 100 waren. Auch die Sterblichkeit reduzierte sich in einem ähnlichen Ausmaß. Bei Kindern, die bereits antiretrovirale Therapie erhielten, blieb unklar, ob eine Isoniazid-Prophylaxe aktive Tuberkulose vorbeugen kann und wie sie sich auf die Sterblichkeit auswirkt (Daten von 737 Kindern wurden hierfür analysiert). Allerdings sollten diese Ergebnisse aufgrund der geringen Teilnehmerzahl und methodischer Mängel mit Vorsicht betrachtet werden [6].

Akute Tuberkulose – meist gut behandelbar

Ist die Krankheit ausgebrochen, ist sie mit speziellen Antibiotika in der Regel gut behandelbar. Dabei ist es wichtig, dass die Betroffenen die Medikamente über einen ausreichend langen Zeitraum regelmäßig einnehmen und die Mykobakterien nicht resistent gegen die Antibiotika sind. Die Standardtherapie der Lungentuberkulose erstreckt sich über einen Zeitraum von sechs Monaten und setzt sich aus vier verschiedenen Antibiotika zusammen. Dabei stehen fünf Standardmedikamente zur Verfügung: Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Ethambutol (EMB), Pyrazinamid (PZA) und Streptomycin (SM). Darüber hinaus gibt es sogenannte Zweitrang- oder Reservemedikamente, die bei Resistenzen oder Unverträglichkeiten zum Einsatz kommen [1,2].

Um die Behandlung für die Betroffenen möglichst zu vereinfachen, sowie deren Therapietreue (Compliance) in Bezug auf den doch sehr lange dauernden Therapieplan zu steigern, empfiehlt die WHO auf Kombinationspräparate zurückzugreifen, die alle Wirkstoffe in nur einer Tablette enthalten [1].

Fixe Kombinationen versus Einzelwirkstoffe

Ein Cochraneteam wollte herausfinden, ob solche fixen Kombinationen in Punkto Wirksamkeit, Sicherheit und Akzeptanz genauso gut wirken wie die Einzelwirkstoffe [7]. In einem Cochrane Review aus dem Jahr 2016 wurden so die Daten von insgesamt 5.824 Teilnehmerinnen und Teilnehmern mit einer frisch diagnostizierten Lungentuberkulose aus 13 Studien verglichen. Die Teilnehmer stammten zum größten Teil aus Regionen mit einer hohen Krankheitslast – wie Asien oder Afrika – und erhielten entweder ein fixes Kombinationspräparat oder die einzelnen Antibiotika. Dabei interessierte sich das Team besonders für die Endpunkte Behandlungserfolg, Rückfallquote und Tod aus jeglicher Ursache.

Die statistische Auswertung von 13 randomisiert kontrollierten Studien zeigte bei keinem der Endpunkte einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den fixen Kombinationspräparaten und den Einzelwirkstoff-Präparaten. Auch in punkto Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Therapie führen könnten, unterschieden sich die Gruppen nicht merklich [7].

Zähe Bakterien

Die lange Therapiedauer und die teils heftigen Nebenwirkungen führen dazu, dass viele Betroffene die Behandlung vorzeitig abbrechen, was einen fatalen Kreislauf in Gang setzt: Die zu kurze Dauer der Behandlung fördert die Bildung von resistenten Bakterienstämmen und die Wahrscheinlichkeit für einen Rückfall steigt. Im schlimmsten Fall wirken gängige Antibiotika dann nicht mehr [1].

Die Wissenschaft ist schon seit längerem auf der Suche nach Medikamenten, die diese lange Behandlungsdauer verkürzen. Tatsächlich gibt es mittlerweile Antibiotika, mit denen genau dies möglich ist. Ein Forschungsteam hat sich in einem Cochrane Review im Jahr 2019 angesehen, ob solche Antibiotika, die nur vier Monate eingenommen werden müssen, genauso gut wirken wie bisher eingesetzte mit einer herkömmlichen Behandlungsdauer von sechs Monaten [8]. Dazu fassten die Autorinnen und Autoren die Ergebnisse von fünf randomisiert kontrollierten Studien mit insgesamt 5.825 Erwachsenen aus 14 Ländern mit einer hohen Tuberkulose-Durchseuchung (Asien, Afrika, Latein Amerika) zusammen. Alle teilnehmenden Personen waren an einer frischen Lungentuberkulose erkrankt, 572 waren zusätzlich HIV positiv. Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer wurden zwei Gruppen zugeteilt: Eine Gruppe erhielt die übliche Standardtherapie (Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid plus Ethambutol) für sechs Monate, die andere erhielt statt Ethambutol oder Isoniazid ein Antibiotikum aus der Fluorchinolon-Gruppe. Neben dem Heilungserfolg und der Sterblichkeit interessierte sich das Autorenteam vor allem für die Rückfallquote, da im ersten Jahr nach erfolgreicher Behandlung das Risiko für einen Rückfall besonders hoch ist.

Die Meta-Analyse ergab, dass es bezüglich der Endpunkte Heilung und Sterblichkeit keinen merklichen Unterschied machte, ob die Patientinnen und Patienten vier oder sechs Monate behandelt wurden. Auch in Punkto Nebenwirkungen unterschieden sich die Gruppen nicht. Allerdings zeigte sich, dass Personen, die nur vier Monate behandelt wurden, häufiger einen Rückfall in den ersten zwei Jahren nach der Behandlung erlitten, als jene die, die standardmäßig sechs Monate therapiert worden waren [8].

Text: Claudia Christof

Quellen

[1] Robert Koch-Institut (2013)
Tuberkulose RKI-Ratgeber. Abgerufen am 11.06.2020 unter:
https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Tuberkulose.html[2] Amboss (2019)
Tuberkulose
Abgerufen am 11.06.2020 unter: https://www.amboss.com/de/wissen/Tuberkulose
[3] Mhimbira u.a. (2017)
Mhimbira FA, Cuevas LE, Dacombe R, Mkopi A, Sinclair D.
Interventions to increase tuberculosis case detection at primary healthcare or community-level services.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 11. Art. No.: CD011432.
DOI: 10.1002/14651858.CD011432.pub2.
[4] UpToDate (2020)
Adams , Tuberculosis disease in children. Abgerufen am 12.06.2020 unter:
https://www.uptodate.com/contents/tuberculosis-disease-in-children?search=tuberculosis%20children&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
[5] AWMF (2017)
S2k-Leitlinie zur Diagnostik, Prävention und Therapie der Tuberkulose im Kindes- und Jugendalter. Abgerufen am 12.06.2020 unter: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/048-016l_S2k_Tuberkulose-Kindesr-Jugendliche-Diagnostik-Praevention-Therapie_2018-02.pdf
[6] Zunza u.a. (2017)
Zunza M, Gray DM, Young T, Cotton M, Zar HJ.
Isoniazid for preventing tuberculosis in HIV-infected children.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD006418.
DOI: 10.1002/14651858.CD006418.pub3.
[7] Gallardo u.a. (2016)
Gallardo_CR, Rigau Comas_D, Valderrama Rodríguez_A, Roqué i Figuls_M, Parker_LA, Caylà_J, Bonfill Cosp_X.
Fixed-dose combinations of drugs versus single-drug formulations for treating pulmonary tuberculosis.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 5. Art. No.: CD009913.
DOI: 10.1002/14651858.CD009913.pub2.
[8] Grace u.a. (2019)
Grace_AG, Mittal_A, Jain_S, Tripathy_JP, Satyanarayana_S, Tharyan_P, Kirubakaran_R.
Shortened treatment regimens versus the standard regimen for drug-sensitive pulmonary tuberculosis.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 12. Art. No.: CD012918.
DOI: 10.1002/14651858.CD012918.pub2.
[9] AGES-Akademie
Rudolf Rumetshofer, Empfehlungen zur Tuberkulosetherapie –was ist neu? Abgerufen am 11.06.2020 unter: https://www.ages.at/download/0/0/eaaf0d3e2a2fd83d7f062806a4d061bd95d21244/fileadmin/AGES2015/Service/AGES-Akademie/2017-03-21_Welttuberkulosetag/RUMETSHOFER_Empfehlungen_zur_Tuberkulosetherapie_f%C3%BCr_AGES_Internet.pdf

Bereits im Jahr 1993 hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die Tuberkulose-Epidemie zum globalen Gesundheitsnotstand erklärt [1]. Trotz beachtlicher Fortschritte im Kampf gegen Tuberkulose stellt diese weltweit nach wie vor die am häufigsten zum Tode führende bakterielle Infektionskrankheit dar. Immer noch sterben Jahr für Jahr rund 1,5 Millionen Menschen daran [2].

Tuberkulose, im Volksmund auch Schwindsucht genannt, ist weltweit verbreitet und zählt neben AIDS und Malaria zu den häufigsten Infektionskrankheiten [3]. Zwar konnten nach Schätzungen der WHO – dank verbesserter präventiver aber auch therapeutischer Möglichkeiten – in den Jahren 2000 bis 2017 rund 54 Millionen Todesfälle infolge von Tuberkulose verhindert werden [3]. Dennoch fordert keine andere bakterielle Infektionskrankheit jährlich so viele Menschenleben [2].

Nach Schätzungen der WHO ist rund ein Viertel der Weltbevölkerung mit Tuberkulose infiziert und damit Träger des Mycobacterium tuberculosis [4]. 95 Prozent davon sind Menschen aus Entwicklungsländern [3, 4, 5]. Zahlen aus dem Jahr 2017 veranschaulichen die ungleiche Verteilung auf unserem Globus: Von weltweit 10 Millionen Neuerkrankten entfielen 5.500 auf Deutschland [5]. Während die Lage in vielen Ländern Afrikas und Südost-Asiens anders aussieht – hier treten die meisten Erkrankungs-und Todesfälle auf [6].

HIV, Armut und Resistenzen als Trigger

Besonders gefährdet an Tuberkulose zu erkranken bzw. zu versterben sind HIV-infizierte Personen. Andere Faktoren für die weltweit besorgniserregende Tuberkulosesituation sind Armut und eine damit verbundene vielerorts schlechte medizinische Versorgung sowie zunehmende Resistenzen der Tuberkelbakterien gegenüber gängigen Antibiotika [3, 4, 6]. Dies kann zu einer fatalen Kombination werden. Gerade in ärmeren Ländern ist auch die HIV-Infektionsrate enorm hoch. Im Jahr 2018 war weltweit einer von neun neu aufgetretenen Tuberkulosekrankten gleichzeitig auch HIV-positiv – 71 Prozent davon stammten aus Afrika [4].

HIV-infizierte Personen haben aufgrund ihres geschwächten Immunsystems ein besonders hohes Risiko, an Tuberkulose zu erkranken. Die Immunschwäche fördert den Ausbruch von Tuberkulose. Umgekehrt beschleunigt Tuberkulose den Ausbruch von AIDS. Wenn dann die Tuberkelbakterien auch noch resistent gegen Antibiotika sind, kann dies, gerade für ohnehin schon geschwächte HIV-infizierte Personen, fatale Folgen haben [3,4, 5, 7, 8].

Besonders gefährdet, an Tuberkulose zu erkranken und zu sterben sind außerdem Kinder: im Jahr 2019 sind geschätzte 205.000 Kinder an den Folgen von Tuberkulose gestorben; auch hier potenziert eine HIV-Infektion das Risiko: 32.000 davon waren HIV positiv [7].

Tückische Krankheit

Als Robert Koch 1882 den Verursacher von Tuberkulose, das Mycobacterium tuberculosis, entdeckte, war ihm wohl noch nicht klar, wie raffiniert die stäbchenförmigen Bakterien sind. Nach erfolgreicher Übertragung von Mensch zu Mensch via Tröpfcheninfektion nisten sich die Keime in den meisten Fällen in der Lunge ein. Dabei befallen und verstecken sie sich genau in jenen Zellen des Immunsystems, die sie eigentlich eliminieren sollten: Den Makrophagen (Fresszellen). Gesunden Menschen gelingt es in den meisten Fällen, die Mykobakterien erfolgreich zu bekämpfen bzw. sie in sogenannten Granulomen abzukapseln und so fürs Erste unschädlich zu machen. Sie haben dann meist keine wesentlichen Beschwerden und sind nicht ansteckend. 90 Prozent der Infizierten haben solch eine latente Infektion [5].

Tickende Granulome

Die Erreger schlummern in ihren Granulomen oft jahrelang vor sich hin und warten auf eine Gelegenheit, sich vermehren zu können – das ist beispielsweise der Fall, wenn das Immunsystem der Infizierten, durch Stress, schlechte Ernährung, eine Erkrankung (z.B. AIDS oder Krebs) oder übermäßigen Alkoholkonsum geschwächt ist. Dann erwachen die Mykobakterien aus ihrem Dornröschenschlaf und die Krankheit nimmt ihren Lauf. Das passiert bei etwa 5-10 Prozent der Infizierten [5]. Anzeichen für eine derartige akute Tuberkulose können grippeähnliche Symptome, Fieber, Husten mitunter mit blutigem Auswurf, Gewichtsabnahme, Nachtschweiß oder allgemeine Schwäche sein.

Ist das Immunsystem stark angeschlagen, können sich die reaktivierten Mykobakterien über das Blut im gesamten Körper verteilen und im Prinzip jedes Organ befallen. Je nachdem kann es zu den unterschiedlichsten Symptomen kommen [3,5].

Hoch ansteckend

Im Zustand der akuten Tuberkulose sind die Betroffenen hoch infektiös (offene Lungentuberkulose) und können via Tröpfcheninfektion durch Husten oder Niesen leicht andere Menschen anstecken. Um eine Ausbreitung der Erreger zu verhindern, ist es wichtig, infizierte Personen möglichst rasch und erfolgreich zu erkennen, zu isolieren und zu behandeln.

In der Realität gelingt das aber oft nicht – besonders in sogenannten „low and middle income“ Ländern. Grund dafür sind häufig fehlende diagnostische und therapeutische Ressourcen. Dies bedeutet nicht nur für die Betroffenen selbst einen enormen Leidensdruck, sondern gewährt auch den Mykobakterien die uneingeschränkte Möglichkeit, auf andere Personen überzuspringen.

Wirksam gegen Tuberkulose vorgehen

Im nächsten Beitrag zur Tuberkulose geben wir einen Überblick, über Maßnahmen, wie man Tuberkulose rechtzeitig erkennt, wie man Personen nach einem Kontakt zu einem Tuberkulose-Erkrankten schützt, wie man akute Tuberkulose behandeln kann, und was aktuelle Cochrane Evidenz dazu sagt.

Text: Claudia Christof

Quellen

[1] WHO (1994)
TB a global emergency . Abgerufen am 16.06.2020 unter:
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/58749/WHO_TB_94.177.pdf?sequence=1&isAllowed=y
[2] WHO (2019)
WHO guidelines on tuberculosis infection prevention and control, 2019 update, Geneva: World Health Organization; 2019; License: CC BY-NC-SA 3.0IGO. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/311259/9789241550512-eng.pdf
[3] Robert Koch-Institut (2013)
Tuberkulose RKI-Ratgeber. Abgerufen am 11.06.2020 unter:
https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Tuberkulose.html
[4] UpToDate (2019)
C Robert Horsburg, Epidemiology of tuberculosis . Abgerufen am 11.06.2020 unter: https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-of-tuberculosis?search=tuberculosis%20epidemiology&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
[5] Amboss (2019)
Tuberkulose
Abgerufen am 11.06.2020 unter: https://www.amboss.com/de/wissen/Tuberkulose
[6] Mhimbira u.a. (2017)
Mhimbira FA, Cuevas LE, Dacombe R, Mkopi A, Sinclair D.
Interventions to increase tuberculosis case detection at primary healthcare or community-level services.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 11. Art. No.: CD011432.
DOI: 10.1002/14651858.CD011432.pub2.
[7] UpToDate (2020)
Adams , Tuberculosis disease in children. Abgerufen am 12.06.2020 unter:
https://www.uptodate.com/contents/tuberculosis-disease-in-children?search=tuberculosis%20children&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
[8] Zunza u.a. (2017)
Zunza M, Gray DM, Young T, Cotton M, Zar HJ.
Isoniazid for preventing tuberculosis in HIV-infected children.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD006418.
DOI: 10.1002/14651858.CD006418.pub3.

Wie wir mittlerweile wissen, sollten wir beim Lesen einer klinischen Studie eine Reihe von Aspekten beachten. Zu diesen gehört auch die genaue Betrachtung der in der Studie verwendeten Endpunkte. Genau davon handelt dieser Beitrag.

Dies ist der 31. Beitrag aus einer Blogserie zu „Schlüsselkonzepten zur besseren Bewertung von Aussagen zu Behandlungen“, die im Rahmen des Projektes Informed Health Choices erarbeitet wurden. Jeder der insgesamt 36 Blogbeiträge befasst sich mit einem Schlüsselkonzept, das dabei hilft, Aussagen zu Wirkungen von Behandlungen besser verstehen und einordnen zu können.

Wir wissen, dass wir beim Lesen einer klinischen Studie den Einleitungs- und den Hintergrundteil genau betrachten und die Hauptziele sowie die angewandte Methodik im Blick haben sollen. Wenn wir ganz „unternehmenslustig“ sind, können wir sogar so weit gehen, die statistischen Methoden, die die Autoren angewandt haben, laut auszusprechen. Was wir damit erreichen ist jedoch oft nicht das, was wir eigentlich wollen: Es ist nur ein Aufschieben unseres instinktiven Verlangens, die Antwort, die wir suchen, direkt zu finden. Natürlich verlangt die gute Praxis einen Blick auf die Studiendetails, aber tief im Inneren wollen wir wirklich nur die Antwort auf unsere Fragen, wie zum Beispiel diese:

Willkommen in der spannenden Welt der „Endpunkte“ (Ergebniskriterien)

Ein Endpunkt ist das Ziel oder Ergebniskriterium einer klinischen Studie. Manchmal ist ein Endpunkt sehr offensichtlich. Führen wir uns zum Beispiel eine fiktive Behandlung zur Gewichtsreduktion vor Augen: Sie würden das Gewicht der Teilnehmer in der Interventionsgruppe im Vergleich zu dem der Teilnehmer in der Vergleichsgruppe nach der Behandlung vergleichen wollen. Der Endpunkt, an dem Sie sich interessieren, ist der Unterschied in der Gewichtsänderung der beiden Gruppen.

In bestimmten Bereichen in der Forschung gibt es Endpunkte, die weit akzeptiert und immer wieder verwendet werden. Das ist natürlich sehr hilfreich, wenn man die Ergebnisse aller Studien in einem Bereich zusammenfassen möchte (so lange ihre Methoden ausreichend ähnlich sind).

Wie können wir also herausfinden, was ein wichtiger Endpunkt ist?

Nun, das kommt darauf an, wen Sie fragen. Egal wie einfach ein Endpunkt erscheinen mag, er ist es wert, ernsthaft bedacht zu werden. Verschiedene Endpunkte sind für verschiedene Personen wichtig. Ein Arzt denkt vielleicht, dass der wichtigste Endpunkt die Sterberate ist – wenn eine Intervention verhindert, dass Menschen sterben, ist dies das Wichtigste.

Ein Krankenhausleiter ist vielleicht anderer Ansicht: das Wichtigste für ihn könnte sein, die Anzahl von Krankenhauseinweisungen zu verringern. Eine Kommunalverwaltung könnte daran interessiert sein, wie kosteneffektiv die Behandlung ist. Natürlich gilt: wenn etwas für Patienten wichtig ist, ist es wichtig. Was wäre also, wenn Sie ihr Leben verlängern kann, wenn sie die ganze Zeit unter schrecklichen Schmerzen leiden? Wären sie bereit, 30 Jahre lang ein Medikament einzunehmen, wenn dieses ihr Risiko für einen Herzinfarkt womöglich nur um einige Prozente senkt?

Und letztlich unterscheiden sich die Sichtweisen auch je nach Fachgebiet: so ist das Sterben in der Palliativmedizin nicht zwangsläufig ein so schrecklicher Endpunkt wie er es in der Kinderheilkunde sein kann.

Es ist offensichtlich, dass wir hier manchmal Kompromisse eingehen müssen. Stellen Sie sich vor, Sie würden eine Studie durchführen, in der ein Diabetes-Medikament mit einem anderen verglichen wird. Der Grund, weshalb Diabetes behandelt wird, ist, dass die Krankheit mit einigen wirklich schwerwiegenden Komplikationen einhergeht, darunter Augenprobleme, Nierenprobleme und Probleme mit den Blutgefäßen (denken Sie an Herzinfarkte und venöse Geschwüre).

Im Idealfall würden wir zwei große Personengruppen bilden, jeder der Gruppen ein anderes Medikament geben und sie über ihre Lebensspanne nachbeobachten, indem wir Daten über die Endpunkte erheben, die bedeutsam sind: Wie lange haben sie gelebt? Haben sie unter Nebenwirkungen der Medikamente gelitten? Hatten sie Augenprobleme, die mit dem Diabetes in Zusammenhang standen? Hatten sie Nierenprobleme? Haben sie Herzinfarkte erlitten? Wir würden diese Daten nehmen und die Gruppen miteinander vergleichen, um zu ermitteln, welches Arzneimittel besser darin war, diesen Endpunkt vorzubeugen. Leider wäre diese Studie sehr teuer, und schwierig durchzuführen, und wenn wir die Antworten vorliegen hätten, hätten wir womöglich schon ein neues Diabetesmedikament erfunden, dass die gesamte Arbeit überflüssig machen würde!

Also verwenden wir stattdessen Surrogatendpunkte…

„Surrogat“ bedeutet wörtlich „Ersatz“, etwas, das die Stelle von etwas anderem einnimmt. Surrogatendpunkte sind häufig Labortests, bildgebende Verfahren oder sehr eng definierte Aktivitäten, die wir verwenden können, wenn der ideale Endpunkt zu teuer, zu selten oder zu schwer zu messen ist. Die wesentliche Annahme, die wir hier zugrunde legen, ist, dass wir die biologischen Prozesse verstehen und uns sicher sind, dass sich der ideale Endpunkt, wenn sich der Surrogatendpunkt ändert, auch ändern würde. Die nachstehende Tabelle setzt dies in einen Kontext:

Tabelle zu Endpunkten und Surrogatendpunkten

Das Hauptproblem, dass wir im Zusammenhang mit Surrogatendpunkten beobachten, ist, dass sie die idealen oder wichtigen Endpunkte nicht immer gut repräsentieren. Manchmal stellen wir fest, dass, auch wenn ein Medikament für den Surrogatendpunkt eine Wirkung aufweist, wie wir sie uns wünschen, bei Verwendung des Medikamentes bei „realen Patienten“ keine Verbesserung in wichtigen Endpunkten bewirkt.

Es gibt eine ganze Reihe von Gründen, weshalb dies der Fall sein kann, in der Regel liegt dies jedoch entweder daran, dass wir die diesen Prozessen zugrundeliegende Biologie nicht vollständig verstehen, oder dass das Medikament andere Wirkungen hat, die wir nicht berücksichtigt haben.

Um diesen Punkt noch einmal zu betonen: Surrogatendpunkte sind mit großer Vorsicht zu betrachten. Nicht nur, weil sie in Bezug auf die Informationen, an denen wir wirklich interessiert sind, ein bisschen „unsinnig“ sind, sondern weil sie manchmal auch irreführend sein können.

Fassen wir noch einmal zusammen:

Endpunkte sind normalerweise intuitiv und offensichtlich. Seien Sie im Umgang mit Surrogatendpunkten vorsichtig. Verwerfen Sie eine Studie jedoch nicht gleich, nur weil sie Surrogatendpunkte verwendet hat – versuchen Sie zu ergründen, weshalb die Wissenschaftler sich für diese entschieden haben. Versetzen Sie sich stets in andere hinein: Wäre dieser Endpunkt für Sie bedeutsam, wenn Sie der Patient wären? Und schließlich: Gibt es etwas, über das diese Endpunkte nichts aussagen, welches Sie aber gerne wüssten – zum Beispiel Nebenwirkungen oder langfristige Wirkungen?

Und nun, um die Fragen zu beantworten, die zu Beginn dieses Blogbeitrags gestellt wurden…

Ich möchte wissen, ob ich nach der Operation eines eingewachsenen Zehnagels einen Verband mit Honig verwenden soll: Wahrscheinlich nicht: N=100, die Heilungszeit nach einer partiellen Avulsions-OP (partielle Entfernung eines Nagels) betrug bei Honigverbänden 31,67 Tage (SA 18,8) im Vergleich zum „normalen“ Paraffin-Gazeverband mit 19,62 Tagen (SA 9,31). Bei einer totalen Avulsion (d.h. Ablösung des gesamten Nagels), lagen die Ergebnisse jedoch enger beieinander, und das letzte Wort ist hier noch nicht gesprochen. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16550669)

Ich möchte wissen, ob ich Orangensaft trinken kann, während ich gegen Gicht behandelt werde: Ich wäre vorsichtig: In einer Phase-I-Studie (mit gesunden Freiwilligen), bei der die Pharmakokinetik (wie sich das Arzneimittel durch den Körper transportiert wird) von Colchicin zur Behandlung von Gicht bei gleichzeitigem täglichen Trinken von zwei Tassen Grapefruitsaft oder Bitterorangensaft verglichen wurde, minderte der Orangensaft die Aufnahme des Medikaments und verlängerte die Zeit, die es benötigte, um seine maximale Serumkonzentration zu erreichen. Es wurden jedoch keine signifikanten Nebenwirkungen berichtet, und die Autoren betonten, dass das Ergebnis möglicherweise nicht klinisch signifikant ist. Interessanterweise hatte der Grapefruitsaft keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Colchicin, obwohl die Hersteller dringend vor seiner Einnahme während der Behandlung warnen. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22940371)

Text: John Cafferkey

Übersetzt von: Brita Fiess

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Anmerkung: Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten gleichermaßen für alle Geschlechter.

Seit 2014 liefert „Cochrane Kompakt“ deutsche Übersetzungen der „Plain Language Summaries“ von Cochrane Reviews, die zuvor nur auf Englisch verfügbar waren. Im Frühjahr des Jahres 2020 erreichte unser Übersetzungsprojekt den Meilenstein von 2.000 Übersetzungen – Anlass für ein kurzes Portrait des Projekts.

Als eine kleine Gruppe um den britischen Gesundheitswissenschaftler Iain Chalmers 1993 die „Cochrane Collaboration“ gründete, um die Medizin auf ein festeres Evidenz-Fundament zu stellen, war Englisch die „Lingua franca“ aller Beteiligten. Doch schon bald wurde deutlich, dass die wissenschaftliche Evidenz aus Cochrane Reviews Menschen in aller Welt dann am besten erreicht, wenn sie auch deren Sprache spricht. Denn gerade mal sechs Prozent der Menschheit sind englische Muttersprachler, drei Viertel dagegen sprechen überhaupt kein Englisch. 1998 begann Cochrane deshalb, seine Review-Ergebnisse zunächst ins Spanische zu übersetzen. Über die Jahre kamen immer mehr Sprachen hinzu, inzwischen „spricht“ Cochrane 15 Sprachen.

Cochrane-Evidenz auf Deutsch gibt es seit 2014. Damals taten sich die deutschsprachigen Cochrane-Zentren Schweiz, Österreich und Deutschland zusammen und gründeten das gemeinsame Projekt Cochrane Kompakt. Die Grundidee von Cochrane Kompakt ist es, aktuelles, unabhängiges, frei zugängliches und leicht auffindbares Forschungswissen für den Gesundheitsbereich bereitzustellen – und das auf Deutsch.

Cochrane Kompakt – Ein Beispiel

Stellen wir uns eine Kinderärztin vor, mit einem kleinen Patienten, der wegen Ohrenschmerzen und Hörproblemen zu ihr kommt. Nach einer kurzen Untersuchung ist die Diagnose klar: Mittelohrentzündung mit Paukenerguss. Dabei handelt es sich um eine Ansammlung von Flüssigkeit in der Paukenhöhle, dem Hohlraum des Mittelohrs gleich hinter dem Trommelfell – ein recht häufiges Problem bei jüngeren Kindern.

Die Ärztin weiß aus ihrem Studium, dass man bakterielle Mittelohrentzündungen mit Antibiotika behandeln kann. Doch sie weiß auch, dass dies mit dem Risiko von Nebenwirkungen verbunden ist. Damit haben die Eltern bei einer früheren Behandlung ihres Kindes schon Erfahrungen gemacht, als ein Antibiotikum bei ihrem Kind Durchfall auslöste. Zudem wissen Eltern und Ärztin, dass der übermäßige Gebrauch dieser Medikamente für die immer weiter verbreiteten Resistenzen von Erregern verantwortlich sind, ein Problem, das weltweit als eines der größten Bedrohungen für die Gesundheitsversorgung gilt. Sie sind deswegen eher zurückhaltend, was den unnötigen Einsatz eines Antibiotikums angeht.

Die Ärztin fragt sich daher, wie die wissenschaftliche Evidenz für den Einsatz von Antibiotika bei Mittelohrentzündungen mit Paukenerguss aussieht. Um dies zu beantworten, benötigt sie Zugang zu verlässlichen Informationen zum aktuellen Stand der Wissenschaft zu dieser Frage.

Genau dies ist Aufgabe der systematischen Übersichtsarbeiten von Cochrane. Cochrane Reviews fassen sämtliche verfügbaren Ergebnisse aus klinischen Studien zu einer bestimmten Fragestellung zusammen und bewerten dabei auch die Vertrauenswürdigkeit der vorliegenden Evidenz. Sie sind international als Qualitätsstandard in der evidenzbasierten Gesundheitsversorgung anerkannt und sind sowohl für medizinisches Fachpersonal als auch für medizinische Laien eine wichtige Informationsquelle. Denn auch Patienten – oder in diesem Fall die Eltern des Kindes – möchten sich unter Umständen nicht nur auf die Empfehlungen ihrer Ärztin verlassen, sondern sich vor ihrer Entscheidung selbst ein Bild von der wissenschaftlichen Evidenz machen.

Doch nicht immer können oder wollen sich Laien wie Fachleute durch einen langen Review mit all seinen Tabellen, Quellen und Teilergebnissen arbeiten. Was sie sich wünschen, sind frei zugängliche Informationen, die nicht im Fachjargon und nach Möglichkeit auf Deutsch geschrieben sind.

Eben dies bietet Cochrane Kompakt an. Wenn die Ärztin oder die Eltern dort nach den Schlagworten „Paukenerguss“ und „Antibiotika“ suchen, finden sie schnell die kurz zusammengefassten Ergebnisse des Cochrane Reviews „Antibiotika bei Mittelohrentzündung mit Erguss (Paukenerguss) bei Kindern“, die bereits ins Deutsche übersetzt sind.

Aus den Ergebnissen dieses Reviews können Ärztin und Eltern ablesen, dass es durchaus brauchbare Evidenz („moderate Vertrauenswürdigkeit“) dafür gibt, dass mit Antibiotika behandelte Paukenergüsse in den folgenden Wochen im Durchschnitt wahrscheinlicher abklingen. Allerdings stellen sie offenbar auch keine „Sofortlösung“ für das Problem dar. Zudem gibt es Hinweise von niedriger Vertrauenswürdigkeit für ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen wie Durchfall. Insgesamt ist das Bild der Evidenz also nicht eindeutig, zumal sich aus den vorliegenden Studien nicht beurteilen lässt, ob Antibiotika einen positiven Einfluss auf einige wichtige „Endpunkte“ haben, etwa auf die Sprachentwicklung von Kindern, die durch ein dauerhaft schlechtes Hören wegen eines Paukenergusses leiden kann.

Für die konkrete Entscheidung von Ärztin und Eltern ist der Cochrane Review trotzdem eine wichtige Informationsquelle. Da der kleine Patient nicht besonders unter dem Paukenerguss zu leiden scheint, entschließen sie sich auf dieser Basis, erst einmal einige Wochen abzuwarten, um zu sehen, ob der Erguss von alleine abklingt. Dies deckt sich auch gut mit der entsprechenden Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie zum Paukenerguss bei Kindern. Auch der erwähnte Cochrane Review ist Bestandteil dieser Leitlinie, ebenso wie eine Reihe weiterer Cochrane Reviews – eine Suche in der Cochrane Library ergibt mehr als 50 Reviews zu einer Vielzahl von Fragen rund um das Stichwort „Mittelohrentzündung“ (Otitis media), für rund ein Viertel davon bietet Cochrane Kompakt kurze und einfach verständliche Zusammenfassungen auf Deutsch an.

Diese Reviews und auch gute, evidenzbasierte medizinische Leitlinien und Gesundheitsinformationen können Ärzte und Patienten als Grundlage für ihre Entscheidung nutzen. Wie diese am Ende ausfällt, hängt aber ebenso von den Erfahrungen der Ärztin und den Präferenzen der Eltern ab, sowie natürlich von der Frage, wie sehr das Kind unter der Krankheit leidet und wie seine klinischen Begleitumstände aussehen.

Darauf sind wir besonders stolz

In diesem Entscheidungsprozess will Cochrane Kompakt helfen. Um einen schnellen und leicht verständlichen Überblick über die Ergebnisse aus Wissenschaft und Forschung zu einer bestimmten Fragestellung zu geben, bietet Cochrane Kompakt vor allem die in vereinfachter Sprache erstellten Zusammenfassungen von neuen und aktualisierten Cochrane Reviews (sogenannte “plain language summaries”, PLS) an. Im Frühjahr 2020 haben wir mit unserer Arbeit den Meilenstein von mehr als 2.000 verfügbaren PLS auf Cochrane Kompakterreicht. Damit können wir jetzt für rund ein Viertel der momentan 8.000 verfügbaren Cochrane-Reviews deutschsprachige PLS anbieten.

Unsere Zugriffszahlen belegen ein wachsendes Interesse an dem Angebot von Cochrane Kompakt. Die Seitenaufrufe haben sich seit Anfang 2017 mit ca. 68.000 Zugriffen pro Quartal bis Ende 2019 mit ca. 666.000 Zugriffen im Quartal beinahe verzehnfacht.

Für die deutschen Übersetzungen steht die Qualitätssicherung an erster Stelle. So arbeiten wir intern in einem erfahrenen Team und jede Übersetzung wir durch zwei Mitarbeiter geprüft, bevor sie veröffentlicht wird. Eine Besonderheit der deutschsprachigen Übersetzungen ist die Zusammenarbeit mit externen Partnern. Dazu gehören verschiedene Fachzeitschriften aus dem Gesundheitswesen, Fachgesellschaften und Fachgruppen von Fachhochschulen und Universitäten. Diese fachlich kompetente Unterstützung bei den Übersetzungen macht es möglich, dass wir Übersetzungen mit einem sehr breiten Themenspektrum anbieten können, von Public Health über Hebammen- und Pflegewissenschaften und Urologie bis hin zu Physiotherapie.

Fazit

Cochrane Kompakt bietet Laien und Profis die Möglichkeit, sich einen schnellen Überblick über aktuelle und relevante Forschungsergebnisse zu verschaffen, was zu einer informierten Entscheidung beitragen kann. Wir arbeiten weiter daran, uns zu vernetzen und unser Projekt im deutschen Sprachraum noch bekannter zu machen. Die Arbeit wird uns jedenfalls nicht so schnell ausgehen, denn die Cochrane Library füllt sich stetig weiter mit neuen Reviews. Inzwischen enthält sie mehr als 8.000 englischsprachige Einträge.

Text: Katharina Kohler, Projektleiterin für Cochrane Kompakt bei Cochrane Deutschland

Anmerkung: Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten gleichermaßen für alle Geschlechter.

Ein systematischer Review zu Behandlungen zielt normalerweise darauf ab, die folgende Frage zu beantworten: Was ist die Wirkung von Behandlung A im Vergleich zu Behandlung B? Doch auch ein systematischer Review kann diese Frage nicht immer beantworten.

Dies ist der 30. Beitrag aus einer Blogserie zu „Schlüsselkonzepten zur besseren Bewertung von Aussagen zu Behandlungen“, die im Rahmen des Projektes Informed Health Choices erarbeitet wurden. Jeder der insgesamt 36 Blogbeiträge befasst sich mit einem Schlüsselkonzept, das dabei hilft, Aussagen zu Wirkungen von Behandlungen besser verstehen und einordnen zu können.

Evidenz versus Wirksamkeit

Ein systematischer Review – also eine analytische Synthese aller vorhandener Evidenz zu einer medizinischen Fragestellung – kann die Frage, welche von zwei Behandlungen – A oder B – besser ist, oft nicht klar beantworten. Die Studien, auf denen die Evidenz eines Reviews basiert, liefern natürlich Informationen zu den Wirkungen der beiden im Review untersuchten Behandlungen oder Interventionen, und ziehen einen Vergleich. Wenn jedoch keine ausreichende Evidenz zur Verfügung steht, können wir nicht beurteilen, ob die Behandlungen sich unterscheiden.

Bei der Interpretation der Ergebnisse von systematischen Reviews (und von anderen Studien) ist deshalb immer wichtig, dass wir „keine Evidenz für einen Unterschied“ nicht mit „Evidenz für keinen Unterschied“ verwechseln.

Wo liegt das Problem?

Das Problem: Wenn es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Behandlung A und Behandlung B gibt, nimmt man mitunter fälschlicherweise an, dass dies zwangsläufig bedeutet, dass die beiden Interventionen gleichwertig sind. Selbst wenn kein statistisch signifikanter Unterschied besteht, ist es dennoch möglich, dass es einen klinisch relevanten Unterschied gibt. Es könnte sein, dass die eine Behandlung in Wirklichkeit besser als die andere ist, der Unterschied sich jedoch nicht statistisch signifikant belegen lässt, da die Anzahl der Ergebniswerte zu gering ist, um eine „statistische Signifikanz“ zu ermitteln.

Wie kann ich dieses Problem umgehen?

Die beste Methode, dieses Problem zu vermeiden, ist, das Konfidenzintervall zu betrachten (Mehr zur Thematik „Konfidenzintervall in diesem Artikel. Wenn das 95 %- Konfidenzintervall sowohl eine klinisch relevante Wirkung als auch keine Wirkung umfasst, legt dies nahe, dass wir nicht wissen, ob die Behandlung wirksam ist oder nicht, da keine ausreichende Evidenz vorliegt.

Wann liegt „keine Evidenz für einen Unterschied“ vor? Durchschnittlicher Unterschied, 95 %-Konfidenzintervall

In diesem Forest Plot ist das Gesamtergebnis (durch die Raute dargestellt) ein durchschnittlicher Unterschied von 4,02 (95 %-Konfidenzintervall: -1,06 bis 9,11). Dieser Unterschied ist statistisch nicht signifikant (das Konfidenzintervall überschreitet die 0). Dies bedeutet jedoch nicht, dass es in Wirklichkeit keine Wirkung gibt. Nehmen wir einmal an, die Grenze für einen klinisch bedeutsamen Unterschied bei diesem Ergebnis würde bei 8 Punkten liegen. Das 95 %-Konfidenzintervall schließt die 8 ein, sodass das Ergebnis nahelegt, dass wir nicht sicher sein können, dass es nicht doch einen klinisch relevanten Unterschied gibt. Der Grund hierfür ist in aller Regel, dass zu wenige Ergebniswerte für die Behandlungen vorliegen, d. h. die Studie keine ausreichende „Power“ hat (d. h. underpowered ist).

Wann liegt „Evidenz für keine Differenz“ vor?

Wenn das Ergebnis jedoch nahe 0 (bzw. nahe dem Wert für keinen Unterschied) ist und das Konfidenzintervall eng ist, legt dies nahe, dass es tatsächlich keine oder zumindest keine relevante Wirkung gibt. Im nachstehenden Forest Plot ist das Gesamtergebnis ein durchschnittlicher Unterschied von 1,81 (95 %-Konfidenzintervall: -2,95 bis 6,57). Dieses schließt die 8 (unsere angenommene Schwelle für eine relevante Wirkung) nicht ein und legt daher nahe, dass es keinen klinisch bedeutsamen Unterschied gibt.

Durchschnittlicher Unterschied, 95 %-Konfidenzintervall

Um weitere Evidenz dafür zu bekommen, dass zwei Behandlungen gleichermaßen wirksam sind, könnten wir uns dafür entscheiden, eine Nicht-Unterlegenheitsstudie oder Äquivalenzstudie zu verwenden, um zu ermitteln, ob eine nützliche Behandlungswirkung sicher ausgeschlossen werden kann.

Wieso liegt keine Evidenz vor?

„Keine Evidenz“ bedeutet nicht immer, dass keine Studien zur Behandlung vorliegen. Manchmal bedeutet es einfach nur, dass zu wenig Daten vorliegen, oder nicht ausreichend viele Studien, um aussagekräftige Schlussfolgerungen zur Behandlungswirkung zu rechtfertigen. Entsprechend ist es möglich, dass es eine Reihe von Studien gibt, dass aber, wenn diese ziemlich klein sind, immer noch nicht ausreichend viele Ergebniswerte vorliegen, um abzuschätzen, ob eine Wirkung besteht. Wenn die Studie also einen binären Endpunkt hat (z. B. ist die Person gestürzt oder nicht?), liegt möglicherweise nur wenig Evidenz vor, da nicht ausreichend Ergebnisereignisse vorliegen (z. B. wenn nur sehr wenige Personen gestürzt sind).

Selbst wenn einige der eingeschlossenen Studien größere Stichprobengrößen haben, können andere Gründe dafür vorliegen, weshalb ein Review zu dem Schluss kommt, dass nicht ausreichend Evidenz vorliegt. Ein Review kann zum Beispiel zu dem Schluss kommen, dass „unzureichende Evidenz“ vorliegt, wenn die Evidenz von niedriger Vertrauenswürdigkeit ist – weil:

• die eingeschlossenen Studien von niedriger Vertrauenswürdigkeit waren, denn wenn es keine Studien von hoher Vertrauenswürdigkeit gab, können wir von ihren Ergebnissen nicht ausreichend überzeugt sein.
• es nur indirekte Evidenz gibt – z. B. wenn in einen Review über die Wirkung eines Blutdruck-Medikaments nur Raucher eingeschlossen werden, könnte man davon ausgehen, dass dies keine ausreichende Evidenz für die Beantwortung der Frage ist, ob das Medikament bei Nichtrauchern wirksam ist.
• eine große statistische Heterogenität vorhanden ist – die Ergebnisse der Studien stimmen nicht überein (z. B. wenn es in einigen Studien große Wirkungen gibt, in anderen jedoch nur geringere Wirkungen)
  
  Zusammengefasst heißt das:
• Wenn ein Ergebnis statistisch nicht signifikant ist, bedeutet das nicht automatisch, dass die Behandlung wirkungslos ist
• Betrachten Sie das Konfidenzintervall, um festzustellen, ob es eine klinisch bedeutsame Wirkung einschließt
• Betrachten Sie die Qualität der Evidenz ebenso wie das zusammengefasste Ergebnis.

Text: Bethan Copsey

Übersetzt von: Brita Fiess

• Zum Originaltext

Video zum Schlüsselkonzept 2.18

Für weitere Informationen lesen Sie: Altman, D. G., & Bland, J. M. (1995). Statistics notes: Absence of evidence is not evidence of absence. Bmj, 311(7003), 485.

Anmerkung: Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten gleichermaßen für alle Geschlechter.

Um Ergebnisse von klinischen Studien rundum zu verstehen, ist es wichtig, Effektmaße wie das „Relative Risiko“ oder die „Number Needed to Treat“ zu kennen und interpretieren zu können. In unserem vierten Video aus der Reihe „Grundlagen der Evidenzbasierten Medizin“ erklären wir einige wichtige Effektmaße, die in Studien häufig verwendet werden.

„Effektmaße“ messen welchen Effekt Interventionen auf verschiedene Endpunkte (Ergebniskriterien) haben. Grundsätzlich gibt es zwei Arten von Endpunkten, für die man Effekte berechnen kann. „Dichotome“ Endpunkte können nur zwei Ausprägungen annehmen. Mortalität wäre so ein Beispiel. Dieser Endpunkt kann nur eine der zwei Ausprägungen, „tot“ oder „lebendig“ annehmen. Die zweite Art von Endpunkten sind „kontinuierlich“. Das heißt, sie können eine Reihe von Ausprägungen annehmen. Lebensqualität gemessen auf einer Skala von 0-10 wäre so ein Beispiel. Die Werte können dann auf dieser Skala alle möglichen Ausprägungen annehmen.

Der Fokus in dieser Video-Serie liegt auf Effektmaßen für dichotome Endpunkte. Speziell erklären wir das Relative Risiko, die Odds Ratio, das absolute Risiko und die Number needed to treat bzw. die Number needed to harm (mehr dazu auch in diesem Artikel: Angaben zu relativen Risiken können irreführend sein. Diese Effektmaße begegnen einem sehr häufig in medizinischen Studien.

Das Relative Risiko und die Odds Ratio sind relative Effektmaße. Sie vergleichen das Risiko oder die Chance für einen Endpunkt in zwei Gruppen. Stellen wir uns folgendes Szenario vor:

Der Direktor einer Schule ist mit Vorwürfen konfrontiert, dass sich die Kinder, die ihren Klassenraum im ungeheizten Keller haben, häufiger erkälten als jene, die ihr Klassenzimmer im geheizten Erdgeschoss haben. Er möchte untersuchen, wie viele Kinder sich im Winter in einem ungeheizten Klassenzimmer erkälten – im Vergleich zu jenen, in einem beheizten Klassenraum. Der Endpunkt ist in diesem Fall dichotom: „Erkältung“ vs. „keine Erkältung“. Wir vergleichen den Effekt eines geheizten Klassenraums mit dem eines ungeheizten Klassenraums.

Es zeigt sich, dass das Risiko sich zu erkälten im ungeheizten Klassenraum doppelt so hoch ist wie im geheizten (das Relative Risiko ist 2). Das klingt sehr hoch. Wichtig ist hierbei aber zu beachten, dass relative Effektmaße nur beschreiben, wie stark sich das Risiko in einer Gruppe vom Risiko in der anderen Gruppe unterscheidet. Um das Relative Risiko besser einordnen zu können, ist es wichtig, sich das absolute Risiko anzusehen. Wie groß war denn im geheizten Klassenzimmer generell das Risiko sich zu erkälten? Angenommen das Risiko sich zu erkälten war im Erdgeschoss 2%. Dann bedeutet ein Relatives Risiko von 2 (also eine Verdoppelung des Risikos), dass im Keller 4% eine Erkältung entwickelten. Wirft man also ein Auge auf das absolute Risiko der Kinder in der kalten Klasse sich zu erkälten, zeigt sich, dass dieses wesentlich niedriger ausfällt, als die relativen Zahlen vermuten lassen. Das relative Risiko alleine ist meist zu wenig, um Effekt gut interpretieren zu können. Man braucht immer auch die Information was denn das Ausgangsrisiko war. Seriöse Gesundheitsinformationsseiten stellen aus diesem Grund Effekte häufig auch in absoluten Zahlen mit einer sinnvollen Bezugsgröße (zum Beispiel 1 zu 1.000) dar.

Die Number needed to treat (NNT) oder die Number needed to harm (NNH) sind absolute Effektmaße, die helfen, den individuellen Nutzen für den einzelnen Patienten besser abschätzen zu können. Die NNT wird in der Regel dazu verwendet, den Nutzen einer medizinischen Intervention zu messen. Sie gibt an, wie viele Personen behandelt werden müssen, damit bei einer Person die erwünschte Wirkung eintritt. Je niedriger dieser Wert ist, desto effektiver ist die Behandlung.

Bei der Number needed to harm (NNH) wird dagegen auf die gleiche Art und Weise das Risiko für unerwünschte Effekte einer Behandlung betrachtet. Sie gibt an, wie viele Personen eine medizinische Behandlung erhalten können, bis bei einer Person ein unerwünschter Effekt auftritt. Hier gilt: je höher dieser Wert ist, umso besser verträglich ist eine Intervention und umso seltener treten unerwünschte Effekte auf.

Das Kurzvideo erklärt anhand von Beispielen wie diese Effektmaße berechnet und interpretiert werden.

Text: Claudia Christof, Barbara Nußbaumer-Streit

Viele ältere Menschen haben die letzten Monate zum Schutz vor COVID-19 isoliert von ihren Liebsten zu Hause oder in Alters- und Pflegeheimen verbracht. Grosseltern durften plötzlich ihre Enkel nicht mehr sehen, Familien ihre Angehörigen nicht mehr in Altersheimen besuchen. Für die Betroffenen bedeutete diese erzwungene Isolation oft eine erhebliche psychische Belastung. Viele Heime und Angehörige wurden daraufhin kreativ und versuchten der Vereinsamung entgegenzuwirken, etwa durch den Einsatz digitaler Angebote. Ob Skype, Facetime, Zoom & Co älteren Menschen wirklich dabei helfen können, sich weniger einsam zu fühlen, und ob diese digitalen Kommunikationsmittel insgesamt die Lebensqualität verbessern, untersuchte ein neuer Cochrane Rapid Review.

Eigentlich wollte ich meine Eltern in Deutschland im März besuchen. Aber dann kam der Lockdown. Die Grenzen wurden geschlossen, der Besuch viel ins Wasser. Schnell merkte ich, wie sehr ich sie vermisse. Ich wollte meine Eltern nicht nur hören, sondern auch sehen – denn Blicke sagen ja bekanntlich mehr als 1000 Worte. Da wir bei Cochrane sowieso häufig Besprechungen online durchführen, lud ich meine Eltern auf eine Videokonferenz ein. Nach anfänglichen technischen Hürden, die wir schnell per Telefon lösten, konnten wir uns per Computer unterhalten und uns dabei auch sehen. Bald schon war das wöchentliche «Meeting» fest in unseren Terminkalendern vorgemerkt.

So wie uns erging es vielen Familien. Viele benutzten Videoanrufe, um Freunde und Familie zu sehen und wenigstens so die sozialen Kontakte ein wenig aufrecht zu erhalten. Und um nicht in den eigenen vier Wänden zu vereinsamen.

Videoanrufe als Maßnahmen gegen soziale Isolation

Videoanrufe stellen nur eine der vielen Möglichkeiten dar, um aus der Ferne mit älteren Menschen in Kontakt zu treten. Diese wurden auch in vielen Alters- und Pflegeheimen genutzt, indem man den Bewohnern bei der Anwendung der oft unvertrauten Technik half. So wurde in Einrichtungen, die aufgrund des Lockdowns für Besucher geschlossen wurden, Personal aus anderen Bereichen auf die Stationen zu den Bewohnern geschickt. Diese unterstützen die Heimbewohner* mit der Handhabung von elektronischen Geräten, um den Kontakt zu den Angehörigen zu ermöglichen. „Bei einigen hat das sehr gut geklappt. Bei anderen – vor allem bei denjenigen, die kognitiv eingeschränkt sind – überhaupt nicht. Sie verstanden nicht, wie sie oder ihre Angehörigen auf einmal ‚im Gerät drin sein können‘. Da hat es sehr schwierige Situationen gegeben“, so Markus Leser, Leiter Fachbereich ‘Menschen im Alter’ von Curaviva, dem Branchenverband der Institutionen für Menschen mit Unterstützungsbedarf.

Aber nicht nur in Heimen wurden Videoanrufe eingesetzt. Auch ältere Menschen, die zu Hause leben, nutzten diese Technik während der Corona Krise vermehrt. „Durch Covid-19 und den damit verbunden Lockdown habe ein Digitalisierungsschub in der Anwendung stattgefunden“, bilanziert Peter Burri Follath, Leiter Kommunikation von Pro Senectute Schweiz, die größte Anlaufstelle für Altersfragen der Schweiz. Dies, aus anwendungstechnischen Gründen: „In ‘normalen Zeiten’, eignen sich Seniorinnen und Senioren technische Fertigkeiten selbst an, erhalten dabei Unterstützung aus dem Umfeld oder besuchen entsprechende Kurse“, so Peter Burri Follath. Während der Corona-Zeit hatten Angehörige oft mehr Zeit, die älteren Menschen bei der Nutzung von digitalen Geräten anzuleiten. „Um den Kontakt trotz Social Distancing aufrechterhalten zu können, wurden digitale Kanäle wie Facetime oder Skype enorm wichtig und eingeübt“, berichtet Peter Burri Follath.

Weitere Maßnahmen gegen soziale Isolation

Neben der Videotelefonie setzten manche Alters- und Pflegeheime aber auch kreative Lösungen ein, wie beispielsweise die sogenannten „Besuchsboxen“ . Hierbei sitzen Bewohner und Besucher nur durch ein Plexiglas getrennt vis-à-vis voneinander in einer Kabine und telefonieren miteinander. Auch die Gärten wurden für Besuche auf Distanz genutzt. „Einige Häuser haben sogenannte ‘öffentliche Besuchsorte’ eingerichtet – also Stühle im Garten mit entsprechendem Abstand. In der Anfangsphase als es so warm war, standen die Angehörigen oft unten im Garten und die Bewohner oben auf ihrem Balkon“ so Markus Leser von Curaviva. „Auch habe ich Beispiele gesehen, bei denen sich Bewohner mit ihrem Essen statt im Zimmer auf den Gang setzten. Vier bis fünf Bewohner assen so gemeinsam, konnten sich dabei sehen und miteinander reden. All das waren Möglichkeiten, Kontakte innerhalb des Hauses zu schaffen, so gut das halt eben ging“ berichtet er weiter.

Bei zu hause lebenden älteren Menschen in der Schweiz wurde „Amigos“ – ein Einkaufs- und kostenlose Lieferdienst – sehr gefragt und geschätzt. Dieses Projekt wurde von Pro Senectute und dem Migros Genossenschaftsbund für die Zeit der Corona-Pandemie ins Leben gerufen, da die bestehenden Onlineshops extrem überlasten waren. Die älteren Menschen oder ihre Angehörigen konnten so mittels einer App sämtliche Migros-Produkte online bestellen. Registrierte Freiwillige kauften die Lebensmittel und andere Artikel ein und brachten sie unter Einhaltung der Hygienemassnahmen zu ihnen nach Hause. Somit hatten viele ältere Menschen einen sicheren Kontakt zu anderen Menschen. „Dies war sehr innovativ und extrem unkompliziert organisiert. Wir haben gemerkt, dass allein schon ein Einkaufsdienst für einsame Menschen extrem wertvoll und hilfreich war. Wir würden sogar die These wagen, dass so wahrscheinlich gar mehr Begegnungen zwischen den Generationen stattgefunden haben, als in Normalzeiten“, so Peter Burri Follath von Pro Senectute Schweiz. „Das Engagement und die Solidarität von gesunden Menschen, die sich nicht besonders vor einer Ansteckung schützen mussten, war sehr gross in dieser Zeit.“

Lebensqualität von älteren Menschen in der Isolation

Die plötzlichen Einschränkungen wurde von den Bewohnern der Alters- und Pflegeheime sehr unterschiedlich empfunden. „So gab es beispielsweise diejenigen, die relativ gelassen reagiert haben, wie zum Beispiel eine 100-jährige Frau aus Schaffhausen, die uns einfach sagte ’das ist schon gut, wie es ist und ich fürchte mich sowieso nicht vor dem Tod’ “, berichtet Markus Leser. Diesen Eindruck bestätigen auch andere Altersheime. Durch die internen Aktivitäten, den Zugang zum hausinternen Garten und durch regelmässigen Austausch mit den Betreuern hätten sich die Bewohner nie eingesperrt oder alleine gefühlt. „Aber zum Teil waren sie natürlich auch traurig. Das hat man schon gemerkt, vor allem wenn es um die Isolation ging“ berichtet Markus Leser von Curaviva von seinen Erfahrungen. „Wir wissen, dass den Seniorinnen und Senioren und deren Angehörigen die Besuche sehr gefehlt haben. So wie uns ja auch“, meint auch Peter Burri Follath von Pro Senectute Schweiz.

Cochrane-Evidenz

Es gibt also eine ganze Reihe von Möglichkeiten, die Einsamkeit alter Menschen in Zeiten von COVID-19 und darüber hinaus anzugehen. Doch lässt sich auch anhand wissenschaftlicher Evidenz bewerten, wie wirksam diese Massnahmen wirklich sind? Diese Frage stellten sich die Autoren eines neuen Cochrane Rapid Reviews. Sie konzentrierten sich dabei auf die Frage, ob Videoanrufe die soziale Isolation und Einsamkeit älterer Menschen über 65 Jahren verringern können. Die Autoren fanden bei ihrer Literatursuche drei Studien mit insgesamt 201 Teilnehmenden, alle in Pflegeeinrichtungen in Taiwan und aus der Zeit vor der COVID-19-Pandemie. In diesen Studien wurden ältere Menschen zufällig einer Gruppe zugeteilt, in denen Videoanrufe, anderen Methoden der Kontaktpflege, oder als Kontrollgruppe keine bestimmte Methode miteinander verglichen wurden. Die Videoanrufe konnten wahlweise mittels Computer, Tablet oder Handy per Internet durchgeführt werden; die Geräte wurden den Bewohnern der Interventionsgruppe zur Verfügung gestellt.

Drei, sechs und zwölf Monate nach der Einführung der Massnahmen wurde die Einsamkeit mit Hilfe eines validierten Messinstruments der University of California, Los Angeles (UCLA) gemessen. Die Gesamtpunktzahl auf dieser Einsamkeitsskala reicht von 20 (am wenigsten einsam) bis 80 (am meisten einsam). Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass die Videoanrufe wahrscheinlich nur eine geringe oder gar keine Wirkung auf die Einsamkeit ältere Menschen hatten, zumindest kurz- und mittelfristig. Die durchschnittliche Punktzahl für Einsamkeit in den Kontrollgruppen betrug 48,45. Unter der Intervention betrug die Mittelwertdifferenz nach 3 Monaten −0.44 (95% KI −3.28 bis 2.41) in 3 Studien (201 Teilnehmende), nach 6 Monaten −0.34 (95% KI −3.41 bis 2.72) in 2 Studien (152 Teilnehmende) und nach 12 Monaten −2.40 (95% KI −7.20 bis 2.40) in einer Studie (90 Teilnehmenden).

Auch bei der Verringerung von Symptomen einer Depression waren die Unterschiede klein bis nicht vorhanden. Diese wurden mit Hilfe der Geriatrischen Depressionsskala gemessen. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 30 (je höher je schlechter). Der Mittelwert der Depressionssymptome in den Kontrollgruppen betrug 12,16. Unter Einsatz der Videoanrufe betrug die Mittelwertdifferenz nach drei Monaten Nachbeobachtung 0,41 (95% KI -0,90 bis 1,72; 3 Studien; 201 Teilnehmende) und nach sechs Monaten – 0,83 (95% KI -2,43 bis 0,76; 2 Studien, 152 Teilnehmende).

In einer der Studien hatten Videoanrufe im Vergleich zur üblichen Versorgung auch nur einen kleinen bis keinen Einfluss auf die Lebensqualität. Keine der drei Studien berichtete über die Wirksamkeit bezüglich sozialer Isolation. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz war aufgrund der geringen Teilnehmeranzahl und den unzuverlässigen oder unvollständig beschriebenen Methoden eingeschränkt.

Langfristige Änderungen?

Auch wenn die vorhandene Evidenz aus kontrollierten Studien den Nutzen von Videoanrufen nicht eindeutig belegen konnte, so kann der Einsatz dieser Technologie im Einzelfall dennoch eine von vielen Möglichkeit darstellen, gegen die Einsamkeit und soziale Isolation älterer Menschen vorzugehen. Jedoch ist dies nicht für alle älteren Menschen umsetzbar, da manche mit solchen Videoanrufen überfordert sind.

Zudem sind die Ergebnisse des Cochrane Rapid Reviews mit Studien aus Heimen nicht unbedingt auf zuhause lebende ältere Menschen übertragbar. Dies sieht auch Markus Leser kritisch: „Mir fiel in der ganzen Corona-Zeit auf, dass sich Medien und Öffentlichkeit stark auf ältere Leute im Heim fokussieren. Aber ich habe keine einzige Frage bekommen, wie sich beispielsweise Witwen und Witwer alleine zu Hause fühlen. Dabei haben sie ein noch viel grösseres Einsamkeitsrisiko, wenn sie kein funktionierendes soziales Netzwerk haben oder keine Angehörigen, die sich um sie kümmern“. Auch ist es schwierig, die Resultate von Taiwan auf europäische Alters- und Pflegeheime zu übertragen.

Eines zeigte sich allerdings zumindest in der Schweiz: „Der Generationenzusammenhalt war in der Lockdown-Phase sehr gut. Im Ausnahmezustand rückten die Generationen eher zusammen und die Nachbarschaftshilfe – beispielsweise in Form von Einkaufsdiensten – erlebte eine Renaissance“, so Peter Burri Follath von Pro Senectute Schweiz.

Schön wäre es, wenn wir uns auch über die Corona-Zeit hinaus mehr Zeit für ältere Menschen nähmen und einige der neuen Gewohnheiten, wie etwa die Lebensmitteleinkäufe, weiterführen könnten. Denn Einsamkeit im Alter ist und bleibt eine grosse gesellschaftliche Herausforderung – ganz unabhängig von Corona.

Text: Anne Borchard

Anmerkung: Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten gleichermaßen für alle Geschlechter.

„Zählt eure Kinder, wenn die Masern vorüber sind“, besagt ein altes arabisches Sprichwort. Noch heute sind Masern alles andere als eine harmlose Kinderkrankheit. In seltenen Fällen können sie sogar sehr gefährlich werden. Eine kombinierte Impfung gegen Masern, Mumps, Röteln und Windpocken (MMRV) kann uns und unsere Kinder davor bewahren. Was sind das für Krankheiten, vor denen diese Impfung schützt? Wie funktioniert die Impfung? Welche Risiken birgt sie? Ein kürzlich aktualisierter Cochrane Review liefert evidenzbasierte Antworten.

Das hochansteckende Masernvirus löst vor allem bei Kindern die Masernerkrankung aus. Sie zeigt sich üblicherweise zunächst mit Husten, Schnupfen und leichtem Fieber und später mit den für die Krankheit typischen rötlichen Flecken am ganzen Körper und hohem Fieber. Bei knapp einem Drittel der Erkrankten kommt es zu Komplikationen wie Durchfall, Entzündung der Lunge, des Mittelohrs oder seltener auch des Gehirns [1]. Diese Komplikationen können einen sehr gefährlichen Verlauf mit bleibenden Schäden nehmen, bei etwa einem von 1000 Erkrankten führen sie zum Tod [2].

Mumpsviren lösen eine Entzündung der Ohrspeicheldrüsen aus, die sich gelegentlich auch in andere Organe ausbreitet. Bei bis zu einem von 10 Erkrankten kann es zu einer gefährlichen Hirnhautentzündung kommen [3]. Am häufigsten erkranken Kinder und junge Menschen.
Bei einer Erkrankung mit Rötelnviren fühlt sich das betroffene Kind üblicherweise krank und hat die typischen rötlichen Flecken auf der Haut, die der Krankheit ihren Namen geben. Komplikationen sind aber zum Glück sehr selten. Trifft die Erkrankung jedoch Schwangere, so besteht die Gefahr, dass das ungeborene Kind sich fehlentwickelt oder an der Infektion verstirbt (15%) [4].

Das Varizella-Zoster-Virus ruft die als Windpocken (Varizellen) bekannten Hautveränderungen hervor. Wie das Rötelnvirus ist dieser Erreger besonders gefährlich für ungeborene Kinder. Typisch für das Windpocken-Virus ist, dass es sich in Teile des Nervensystems zurückzieht, wo es sich gewissermaßen vor dem eigenen Immunsystem „verstecken“ und ein Leben lang erhalten bleiben kann. Manchmal kommt es dann viel später zu einer Reaktivierung in Form einer Gürtelrose (Herpes Zoster), die sich in Form schmerzhafter Hautausschläge bemerkbar macht.

Vor all diesen Krankheiten können wir uns heute schützen, denn es gibt Impfstoffe.

Wie funktioniert eine Impfung?

Impfstoffe enthalten entweder nicht-infektiöse Bruchstücke des Erregers (Totimpfstoff) oder eine abgeschwächte Version des Erregers, die sich im Körper zwar noch vermehren kann, jedoch nicht die volle Erkrankung auslöst (Lebendimpfstoff). In diese zweite Kategorie fallen auch die Impfungen für Masern, Mumps, Röteln und Windpocken. Beide Impfstofftypen dienen dem gleichen Zweck: Das Immunsystem lernt, den Erreger zu erkennen und kann sich auf den möglichen Ernstfall einer Infektion vorbereiten. Dieses Kennenlernen kann sich mit Fieber oder Abgeschlagenheit als sogenannte Impfreaktion äußern, die tatsächliche Krankheit bleibt uns aber erspart. Unser Immunsystem merkt sich, wie der Erreger aussieht, sodass es bei einem Kontakt mit dem echten Erreger direkt auf sein „Gedächtnis“ zurückgreifen und ihn abwehren kann, ohne dass wir erkranken. Gegen diese Erreger ist unser Körper nun immun: Er kann uns nichts mehr anhaben, weil wir auf ihn vorbereitet sind. Immunität kann man auch durch das Durchmachen der Erkrankung erreichen, allerdings muss man dann die damit einhergehenden Risiken in Kauf nehmen.

Allerdings gilt auch für alle Impfungen die Grundregel der Medizin: Keine Wirkung ohne Nebenwirkungen. Für die MMRV-Impfung beschränken sich diese unerwünschten Wirkungen meist auf harmlose Impfreaktionen an der Injektionsstelle, in sehr seltenen Fällen können sie aber auch schwerwiegender ausfallen. Letztlich gilt es, die Risiken der Impfung mit den Risiken eines natürlichen Krankheitsverlaufs abzuwägen.

Cochrane Review belegt Wirksamkeit der MMRV-Impfung

Ein aktueller Cochrane Review hat bei zehn Millionen Kindern untersucht, wie gut der kombinierte Impfstoff gegen Masern, Mumps, Röteln und Varizellen (MMRV oder MMR+V) vor diesen Krankheiten schützt und mit welchen Risiken dabei zu rechnen ist. Die im Review zusammengefassten Studien zeigen, dass die Impfstoffe nach den empfohlenen zwei Impfungen im Abstand von einigen Monaten 96 Prozent der Geimpften vor einer Masernerkrankung, 86 Prozent vor einer Mumpsinfektion, 89 Prozent vor einer Rötelninfektion und 95 Prozent vor einer Windpockenerkrankung schützen. Die Autoren bewerteten die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für die Wirksamkeit des MMR-Impfstoffs mit Hilfe des in allen Cochrane Reviews verwendeten GRADE-Schemas (sehr niedrig, niedrig, moderat und hoch) als „moderat“.

Welche Risiken sind mit der Impfung verbunden?

Der Cochrane Review untersuchte auch die aufgetretenen Nebenwirkungen. „In diesem Bericht wollten wir uns speziell mit der Evidenz für spezifische Schäden befassen, die in der öffentlichen Debatte mit diesen Impfstoffen in Verbindung gebracht werden – oft ohne streng wissenschaftliche Grundlage“, sagt der Erstautor des Reviews, Carlo Di Pietrantonj vom italienischen Regionalen Referenzdienst für Epidemiologie (SeREMI). In Studien mit insgesamt mehr als 13 Millionen Kindern zeigte sich kein Zusammenhang zwischen der Impfung und einer Reihe von Krankheiten und Symptomen wie Autismus, Hirnentzündungen, Darmerkrankungen, verzögerter kognitiven Entwicklung, Diabetes, Asthma, Hautentzündungen, Heuschnupfen, Leukämie, multipler Sklerose, Gangstörungen, Darmerkrankungen oder Infektionen.

Auch schwere Impfreaktionen wie beispielsweise ein Fieberkrampf gibt es, sie sind aber sehr selten: Die Basis-Wahrscheinlichkeit für ein Kind, bis zum 5. Lebensjahr einen oder mehrere Fieberkrämpfe zu erleben, beträgt ohne Impfung 2-4 %. Durch die MMRV-Impfung kommt ein Risiko von ca. 0,1 % hinzu.
Für Carlo Di Pietrantonj sind die Ergebnisse dieses Reviews eine weitere Bestätigung, „dass die Risiken, die von diesen Krankheiten ausgehen, bei weitem die Risiken der zur Vorbeugung verabreichten Impfstoffe überwiegen“.

Referenz: Di Pietrantonj C, Rivetti A, Marchione P, Debalini MG, Demicheli V. Vaccines for measles, mumps, rubella, and varicella in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 4. Art. No.: CD004407. DOI: 10.1002/14651858.CD004407.pub4.

Eine kurze Geschichte der Impfung am Beispiel von Pocken und Masern

Die folgende Liste gibt einen Einblick in die Geschichte des Impfens. Sie beginnt mit den durch das Pockenvirus ausgelösten Pocken, die schon seit sehr langer Zeit die Menschheit beherrschten. Sie beinhaltet die erste Impfung mit dem Sekret von Kühen und führt über eine skandalöse Studie über angebliche Impfschäden bis in die Gegenwart.

• Bereits in 3000 Jahre alten Pharaonen-Mumien aus Ägypten finden sich Spuren der Pocken [5].
• Vor etwa 1000 Jahren benutzt man in Asien, viel später auch in Europa, das Sekret von Erkrankten, um damit kontrolliert andere Menschen anzustecken (Variolation). Mit dieser Art der Ansteckung geht häufig ein vergleichsweise milder Krankheitsverlauf einher [5].
• 1796: Der englische Landarzt Edward Jenner zeigt, dass er einen Jungen durch die Impfung mit Kuhpockensekret (Vakzination) lebenslang vor der Pockenerkrankung schützen kann [5]. Das Kuhpockensekret enthält einen ähnlichen, jedoch nicht die Pockenkrankheit auslösenden Erreger. Die Bezeichnung Vakzination entstammt von dem lateinischen Wort „vacca“ für Kuh [6].
• Ab dem 19. Jahrhundert wird in Europa in manchen Regionen aufgrund der weit verbreiteten Pocken zum ersten Mal eine Impfpflicht eingeführt [6]. Zeitweise sind die Pocken für ein Drittel aller Erblindungen und jedes zehnte tote Kind in Europa verantwortlich [7].
• 1980: Die Weltgesundheitsorganisation WHO erklärt die Welt dank der flächendeckenden Impfung offiziell für pockenfrei [5].
• 1960: Zurück zu den Masern: Seit den 1960er Jahren gibt es in der BRD einen Impfstoff für Masern [2]. Daraus entsteht der heute verwendete MMRV-Impfstoff.
• 1998: Aufregung um die MMR-Impfung gegen Masern, Mumps und Röteln. Eine Forschungsgruppe um den britischen Arzt Andrew Wakefield veröffentlicht einen Fachartikel, in dem sie bei 12 untersuchten Patienten einen Zusammenhang zwischen der MMR-Impfung und Autismus vermuten [8]. Später kommen Manipulationen der Ergebnisse und erhebliche finanzielle Verflechtungen und Interessenkonflikte Wakefields ans Licht [9], die Fachzeitschrift zieht den Artikel später zurück. Wakefields Ergebnisse konnten nie reproduziert werden, für einen Zusammenhang zwischen MMR-Impfung und Autismus gibt es bis heute keine wissenschaftlichen Belege. Auch die aktuelle Version des Cochrane Reviews zur MMR-, bzw. MMRV-Impfung enthält keinerlei Hinweis auf einen solchen Zusammenhang.

Text: Johanna Gerhards

Quellen:

[1] CDC, „Measles,“ [Online]. Available: https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/meas.html. [Zugriff am 03 06 2020].
[2] RKI, „RKI-Ratgeber Masern,“ [Online]. Available: https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Masern.html. [Zugriff am 03 06 2020].
[3] RKI, „RKI-Ratgeber Mumps,“ [Online]. Available: https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Mumps.html. [Zugriff am 03 06 2020].
[4] RKI, „RKI-Ratgeber Röteln,“ [Online]. Available: https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Roeteln.html. [Zugriff am 03 06 2020].
[5] CDC, „History of Smallpox,“ [Online]. Available: https://www.cdc.gov/smallpox/history/history.html. [Zugriff am 03 06 2020].
[6] RKI, „Impfgegner und Impfskeptiker,“ Bundesgesundheitsblatt – Gesundheitsforschung – Gesundheitsschutz, 12 2004.
[7] „WHO Factsheet Smallpox,“ [Online]. Available: https://web.archive.org/web/20070921235036/http://www.who.int/mediacentre/factsheets/smallpox/en/. [Zugriff am 03 06 2020].
[8] A. Wakefield, „Ileal-lymphoid-nodular Hyperplasia, Non-Specific Colitis, and Pervasive Developmental Disorder in Children,“ The Lancet, 1998.
[9] GMC, „FITNESS TO PRACTISE PANEL HEARING 28 JANUARY 2010,“ 2010.
[10] RKI, „RKI-Ratgeber Windpocken,“ [Online]. Available: https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Varizellen.html. [Zugriff am 03 06 2020].

Anmerkung: Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten gleichermaßen für alle Geschlechter.

Wenn wir das Wort „signifikant“ lesen, läuten bei uns in Gedanken die Alarmglocken. Aussagen wie „Hier ist etwas bedeutsames passiert“ oder Synonyme wie „wesentlich“, „bemerkenswert“ und „wichtig“ kommen uns in den Sinn. Leider hat dieses ansonsten unschuldig aussehende Wort in wissenschaftlichen Kreisen zu einer signifikanten Menge an Problemen geführt, da sein Gebrauch (und Missbrauch) in Zusammenhang mit der Interpretation von Ergebnissen das Wort für immer an das Konzept der statistischen Hypothesenprüfung gekoppelt hat.

Dies ist der 29. Beitrag aus einer Blogserie zu „Schlüsselkonzepten zur besseren Bewertung von Aussagen zu Behandlungen“, die im Rahmen des Projektes Informed Health Choices erarbeitet wurden. Jeder der insgesamt 36 Blogbeiträge befasst sich mit einem Schlüsselkonzept, das dabei hilft, Aussagen zu Wirkungen von Behandlungen besser verstehen und einordnen zu können.

Wie im vorausgegangenen Key Concept-Beitrag diskutiert, legen Wissenschaftler beliebige Grenzwerte oder „Signifikanzniveaus“, idealerweise vor Beginn ihrer Arbeit, fest, um später zu ermitteln, ob ihre Ergebnisse „statistisch signifikant“ sind. Der in der Forschung am häufigsten verwendete Grenzwert ist 5 % oder p < 0,05 (wenn der p-Wert unter 0,05 liegt, wird das Ergebnis als „statistisch signifikant“ bezeichnet). Die Interpretation von Ergebnissen anhand dieses Grenzwertes ist sehr einfach (siehe auch den Artikel Konfidenzintervalle sollten angegeben werden).

Ein Beispiel

Wenn der p-Wert für den Unterschied im durchschnittlichen Gewicht zwischen zwei Gruppen von Teilnehmern unterhalb dieser Grenze (z. B. p = 0,03) liegt, können wir die Nullhypothese, d. h. dass es keinen Gewichtsunterschied zwischen den beiden Gruppen gibt, verwerfen. Das Ergebnis wird als „statistisch signifikant“ betrachtet. Liegt der p-Wert über dem Grenzwert (z. B. p = 0,10), können wir die Nullhypothese nicht verwerfen, und das Ergebnis ist „statistisch nicht signifikant“. Dieser Vorgang wird als statistische Hypothesenprüfung bezeichnet.

Es ist wichtig zu betonen, dass diese Grenze von p < 0,05 völlig beliebig ist und grundsätzlich keine besondere Bedeutung hat. Es ist klar, dass p = 0,04999 und p = 0,05001 im Grunde dasselbe sind, und doch dürfen wir im ersten Fall das Ergebnis mit den magischen Worten „statistisch signifikant“ beschreiben, im zweiten nicht. Manchmal werden Ergebnisse, die diesen Grenzwert nicht erfüllen (nicht unterschreiten), nie veröffentlicht, weil sie als „uninteressant“ oder „unwichtig“ betrachtet werden. Dies wiederum hat zu verzerrten Ergebnisdarstellungen (Publikations-Bias) und „p-Hacking“ geführt [1,2].

Aber was ist der tatsächliche Unterschied im durchschnittlichen Gewicht zwischen den beiden Teilnehmergruppen? Weder der p-Wert noch die zweigeteilten (ja/nein) Aussagen zur „statistischen Signifikanz“ vermitteln uns Informationen über die Ergebniswerte bzw. die Größe des Unterschieds. Und hier genau liegt das Problem: p-Werte sagen nur etwas darüber aus, wie wahrscheinlich es ist, dass wir dieselben Studienergebnisse rein zufällig erhalten würden. Wir wissen nichts über den tatsächlichen Wert, hier den Unterschied im durchschnittlichen Gewicht, an dem wir eigentlich interessiert sind.

Nehmen wir einmal an, der Unterschied im durchschnittlichen Gewicht zwischen den beiden Gruppen beträgt 0,1 kg, und wir ermitteln, dass dieser Unterschied „statistisch signifikant“ (p = 0,03) ist. Dies bedeutet, dass sich das durchschnittliche Gewicht in Gruppe 1 vom durchschnittlichen Gewicht in Gruppe 2 unterscheidet, und dass dieser kleine Unterschied (auf Grundlage des p-Wertes) wahrscheinlich nicht durch Zufall bedingt ist.

Auch wenn dieses Ergebnis statistisch signifikant ist: ist es wirklich bedeutsam? In der Wissenschaft wird hierfür auch verbreitet der Begriff „klinisch relevant“ verwendet.

Die Antwort auf diese Frage hängt allein vom Kontext ab und ist eine Frage der Interpretation. Wenn wir eine randomisierte, kontrollierte Studie mit erwachsenen Teilnehmern durchführen, ist ein Unterschied von 0,1 kg im durchschnittlichen Gewicht zwischen den beiden Gruppen wahrscheinlich nicht bedeutsam, selbst wenn er „statistisch signifikant“ ist. Wir wären jedoch sicherlich anderer Ansicht, wenn wir eine andere Teilnehmergruppe betrachten würden – ein Unterschied von 0,1 kg wäre zum Beispiel bei Neugeborenen weitaus bedeutsamer.

Wenn wir die Anzahl der Ergebniswerte erhöhen, wird unsere Schätzung des wahren Unterschieds präziser. In anderen Worten, steigt unser Vertrauen, dass die Ergebnisse nicht rein zufällig entstanden sind. Theoretisch können selbst die winzigsten, unbedeutendsten Unterschiede statistisch signifikant werden, wenn es ausreichend viele Ergebniswerte gibt. Auf der anderen Seite kann das übermäßige Vertrauen in die statistische Signifikanz dazu führen, dass wir wesentliche Unterschiede übersehen oder unsichere Ergebnisse fälschlicherweise als negative Ergebnisse einstufen. Aufgrund des Zusammenhangs zwischen dem p-Wert und der Stichprobengröße (Teilnehmerzahl) tritt dieses Problem vor allem in Studien mit einer geringeren Anzahl von Ergebniswerten auf. Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, statistische Signifikanz nicht mit Bedeutsamkeit zu verwechseln.

Manchmal werden Ergebnisse, die nicht „statistisch signifikant“ sind, niemals veröffentlicht, da sie für „uninteressant“ oder „unbedeutend“ gehalten werden. Dies wiederum hat zu Verzerrungen in der Darstellung der Ergebnisse geführt.

Ein weiteres Beispiel

Wir möchten herausfinden, ob eine neue chirurgische Intervention bei einem Hirntumor besser wirkt als die derzeitige Standard-Chemotherapie. Dazu betrachten wir die folgenden hypothetischen Ergebnisse:

Hypothetisches Ergebnis 1: „Die neue chirurgische Intervention hat die Anzahl der Todesfälle im Vergleich zur Standard-Chemotherapie statistisch signifikant (p = 0,04) verringert.“

Was bedeutet signifikant hier? Meinen die Autoren damit wesentlich weniger Todesfälle oder nur eine statistisch signifikant geringere Anzahl von Todesfällen? Dies ist nicht klar, aber wahrscheinlich ist letzteres gemeint, weil der p-Wert angegeben ist. Wir haben in diesem Fall keine Informationen darüber, wie genau die neue chirurgische Intervention der Chemotherapie überlegen ist.

Hypothetisches Ergebnis 2: „Die neue chirurgische Intervention hat die Anzahl der Todesfälle im Vergleich zur Standard-Chemotherapie statistisch signifikant (p = 0,04) verringert. Nach fünf Jahren gab es in der chirurgischen Interventionsgruppe zwei Todesfälle weniger.“

Diesmal ist der exakte Unterschied in der Anzahl der Todesfälle angegeben. Es ist zudem klar, dass sich das Wort „signifikant“ in diesem Fall auf die statistische Signifikanz bezieht, da ein Unterschied von zwei kein großer Unterschied ist.

Als Leser ist es nun wichtig, diese Ergebnisse zu kontextualisieren. Bei einer explorativen Studie, in der jede Gruppe nur 10 Teilnehmer umfasste, wäre eine Anzahl von zwei Todesfällen weniger in der Interventionsgruppe bedeutsam und würden weitergehende Untersuchungen erforderlich machen. In einer großen klinischen Studie mit 1.000 Teilnehmern in jeder Gruppe sind zwei Todesfälle weniger beeindruckend, auch wenn das Ergebnis statistisch signifikant ist. In diesem Fall würden wir die beiden Interventionen als in etwa gleichwertig betrachten und unsere Entscheidung bezüglich der Behandlung auf Grundlage anderer Faktoren treffen.

Hypothetisches Ergebnis 3: „Die neue chirurgische Intervention hat die Anzahl der Todesfälle im Vergleich zur Standardchemotherapie nicht statistisch signifikant (p = 0,07) verringert. Nach fünf Jahren gab es einen Todesfall in der chirurgischen Interventionsgruppe und neun Todesfälle in der Standard-Chemotherapiegruppe.“

Dieses Mal haben wir ein statistisch nicht signifikantes Ergebnis, das mit einem großen Unterschied in der Anzahl der Todesfälle (8 weniger) einhergeht. In diesem Fall scheint die Behandlung einen bedeutsamen Effekt zu haben, jedoch fehlt es der Studie vielleicht an „Power“ (ist sie nicht ausreichend groß) für einen statistisch signifikanten Unterschied. Auch hier benötigen wir mehr Informationen zur Größe der Studie, um die Ergebnisse kontextualisieren zu können. Allein auf Grundlage einer statistischen Signifikanzprüfung den Schluss zu ziehen, dass diese Studie keinen Unterschied zwischen den Gruppen zeigt, wäre unangemessen.

Zusammengefasst…

…ist anhand dieser Beispiele hoffentlich deutlich geworden, dass das Wort „signifikant“ im wissenschaftlichen Kontext eher irreführend sein kann. Zum Glück gibt es noch eine Vielzahl anderer Wörter, wie „wichtig“, „bedeutsam“, „klinisch relevant“, „interessant“ und so weiter, die Sie stattdessen verwenden können, um auf die Bedeutung von Ergebnissen hinzuweisen, ohne sich auf diesen beliebig gesetzten Grenzwert zu beziehen. Achten Sie zudem bei der Präsentation von Ergebnissen darauf, absolute Ergebniswerte („die Punktschätzer“) und die zugehörigen Konfidenzintervalle anstelle des irreführenden p-Werts und des zweigeteilten Konzepts der Hypothesenprüfung zu verwenden.

Text: Jessica Rohmann

Übersetzt von: Brita Fiess

Zum Originaltext

Literaturhinweise:

[1] Masicampo EJ, Lalande DR. A peculiar prevalence of p values just below .05. The Quarterly Journal of Experimental Psychology. 2012;65(11):22719.
[2] Head ML, Holman L, Lanfear R, Kahn AT, Jennions MD. The Extent and Consequences of P-Hacking in Science. PLoS Biol. 2015;13(3):e1002106.

Anmerkung

Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten gleichermaßen für alle Geschlechter.